О влиянии периодической болезни и амилоидоза на бронхо-легочную систему

Ключевые слова: периодическая болезнь, амилоидоз, амилоидоз почек, поражения бронхо-легочной системы

При ряде системных заболеваний и патологических состояний наблюдается сочетанное поражение легких и почек, иногда легочные проявления предшествуют почечным. Легочно-почечные синдромы включают те состояния, при которых легкие и почки поражаются единым патологическим процессом. Дыхательная система при периодической болезни (ПБ) мало изучена. Между тем известно, что амилоидоз при ПБ носит системный, генерализованный характер с преимущественным поражением органов, богатых мелкими сосудами (почки, слизистая желудочно-кишечного тракта, эндокринные органы и пр.). Показано, что амилоидоз при ПБ может поражать и легкие [2,3,11]. Основываясь на филогенетической связи между легкими и почками, функциональном единстве этих двух систем в поддержании гомеостаза организма, учитывая, что болезни органов дыхания нередко сопровождаются или осложняются развитием заболеваний почек, и наоборот, а также патогенетической взаимосвязи поражений легкий и почек при синдроме Гудпасчера, гранулематозе Вегенера и других системных заболеваний, – можно быть уверенными в вовлечении в патологический процесс дыхательной системы при ПБ, однако клинические аспекты данной проблемы до настоящего времени не были предметом специальных исследований.

Проведено комплексное исследование дыхательной системы при ПБ в динамике развития болезни. Выявлены клинические, рентгенологические, функциональные и морфологические изменения дыхательной системы, усугубляющиеся по мере развития болезни, что дает основание говорить о легочном синдроме при ПБ. Определены характерные изменения в органах дыхания для каждой фазы заболевания: приступ, межприступный период, осложнение амилоидозом; показана закономерность развития амилоидоза легких, разработаны критерии клинико-рентгенологической и функциональной диагностики амилоидоза легких у больных с амилоидозом почек.

Клинико-инструментальному обследованию подверглись 72 больных ПБ. Также проведено гистологическое исследование органов дыхания у 31 трупа больных ПБ.

Из обследованных больных у 43 (59,7%) диагностирована ПБ без амилоидоза, у 29 (40,3%) – ПБ с амилоидозом. Больные были распределены на 4 клинические группы: в I группу вошли 43 больных без амилоидоза почек (43 наблюдения), во II группу – 11 больных, находящихся в протеинурической стадии амилоидоза почек (11 наблюдений), в III группу – 9 больных в нефротической стадии амилоидоза почек и 1 больной из предыдущей группы, у которого впоследствии развился нефротический синдром (10 наблюдений); и в IV группу – 9 больных, находящихся в уремической стадии амилоидоза почек, и 1 больной из предыдущей группы, у которого позднее развилась уремия (10 наблюдений).

При постановке диагноза болезни руководствовались принятыми критериями диагностики [1,2,11,14,16]. У больных первых трех групп наблюдались повторные кратковременные серозиты (плеврит и/или перитонит), сопровождающиеся лихорадкой. Приступы ПБ наблюдались у 2 больных в уремической стадии амилоидоза почек. При определении наличия амилоидоза и степени поражения почек учитывались: данные биопсии прямой кишки, в некоторых случаях – пункционной биопсии почек, изменения осадка мочи, состояние фильтрационно-реабсорбционной функции почек по эндогенному креатинину, концентрационной функции почек по пробе Зимницкого, содержание азотистых шлаков в крови. При наличии преходящей или стойкой протеинурии, нарушений концентрационной способности почек, никтурии, гиперфибриногенемии, а в ряде случаев также гистохимически выявленного амилоида ставился диагноз амилоидоза почек I (протеинурической) стадии. В случае массивной протеинурии, нарушения концентрационной функции почек (выраженная никтурия, гипоизостенурия), наличия отеков, в крови гиперхолестеринемии, снижения количества общего белка, гипоальбуминемии, увеличения содержания глобулинов, в некоторых случаях – преходящего повышения содержания азотистых шлаков (повышение остаточного азота, креатинина, мочевины), анемии, ускоренного СОЭ ставился диагноз амилоидоза почек II (нефротической) стадии. С появлением клинико-лабораторных признаков ХПН диагностировался амилоидоз почек III (уремической) стадии.

Чисто абдоминальный вариант болезни не рассматривался. Большую часть контингента составляли больные, страдающие смешанной формой болезни. Среди них у 48 больных (66,7%) диагностирована абдоминально-торакальная форма (приступы болей в животе предшествовали грудным болям), у 14 (19,4%) – торако-абдоминальная форма (вначале наблюдались боли в груди потом присоединялись боли в животе). У 2 больных (2,8%) боли в груди и животе начинались одновременно.

Исследование включало тщательное и целенаправленное клинико-анамнестическое изучение дыхательной системы во время приступа и в межприступном периоде. Учитывались данные клинико-лабораторного исследования других органов и систем, указывающие на легочно-сердечную недостаточность.

При сборе анамнеза уделялось внимание наследственному фактору, а также частоте встречаемости бронхитов, пневмоний и простудных заболеваний у конкретного больного.

При наружном осмотре обращали внимание на положение больного в постели, конституцию, цвет кожных покровов и видимых слизистых оболочек, форму и симметричность грудной клетки, степень участия каждой половины грудной клетки в акте дыхания, характер и частоту дыхания, наличие отеков, асцита, анасарки.

Пальпаторно определялись голосовое дрожание, частота и характер пульса, нижняя граница печени.

Перкуторно определялись топографические границы легких, подвижность нижнего края легкого. Проводилась сравнительная перкуссия легких по общепринятой методике, а также перкуторное определение границ относительной тупости сердца и верхней границы печени.

Аускультация включала определение основных и побочных дыхательных шумов над областью легких, а также аускультацию тонов сердца.

Учитывались лабораторные показатели, в частности: уровень гемоглобина, количество эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов, лейкоформула, показатели СОЭ, свертываемости крови, количество общего белка и белковых фракций, холестерина, азотистых шлаков.

Чтобы не получить искаженной картины данных, в контингент обследуемых больных не были включены злостные курильщики. Патологические изменения со стороны дыхательной системы оценивались лишь у некурящих больных или, реже, у больных, выкуривающих в день не более 2-3 сигарет.

Функция внешнего дыхания изучалась при помощи спирографии. Исследования проводились в условиях относительного покоя, в утренние часы, натощак или через 2 часа после приема пищи, в положении сидя, при комнатной температуре около 220С. Спирографическое исследование произведено у 66 больных на спирографе типа Метатест 2. Все показатели приведены в системе BTPS (поправочный коэффициент 1.1). Оценка полученных показателей проводилась согласно Границам норм и градациям отклонения от нормы показателей дыхания по Н.Н. Канаеву (1980) с учетом критериев нарушений вентиляционной функции легких по Дж. Вудров Вейсу (1999). В качестве добавочного метода исследования для оценки бронхиальной проходимости был применен метод пневмотахометрии по Вотчалу, который позволяет определить скорость форсированного вдоха и выдоха. Исследование проведено пневмотахометром ПТ 2 в условиях ATPS. При исследовании функции внешнего дыхания больных ПБ для контроля были обследованы 28 практически здоровых лиц. По полу, возрасту, росту и весу контрольная группа была сопоставима с исследуемой.

Проводилась рентгеноскопия и/или рентгенография органов грудной клетки во время приступа и в межприступном периоде у 71 больного ПБ в прямой и боковой проекциях. Ультразвуковое исследование плевральной полости и плевры проведено во время приступа и во внеприступном периоде на аппарате Ultramark 9. Электрокардиографическое обследование проведено всем больным по общепринятой методике в 12 отведениях, при необходимости произведена эхокардиография.

Клинико-анамнестическое исследование позволило установить частоту встречаемости и характер кашля, болей в груди, одышки, повторных пневмоний и бронхитов в анамнезе, физикальных изменений со стороны органов дыхания у больных ПБ.

Кашель в межприступном периоде отмечался у 9,3% больных без амилоидоза почек, у 9,1% больных в протеинурической стадии амилоидоза почек, у 20% больных в нефротической стадии, у 60% больных в уремической стадии амилоидоза почек. Выявлена зависимость между характером кашля – сухой или с мокротой (коэффициент соответствия χ²=9,4; n'=3), постоянный или периодический (коэффициент соответствия χ²=12,3; n'=3) – и развитием амилоидоза почек у больных.

Для больных ПБ без амилоидоза и с амилоидозом в протеинурической стадии характерен периодический кашель с выделением мокроты, его появление связано с повторными острыми процессами в легких и бронхах, хотя уже в этой стадии возможны единичные случаи постоянного малопродуктивного и сухого, надсадного кашля.

Нефротическая стадия амилоидоза почек характеризуется появлением постоянного малопродуктивного кашля, сопровождающегося одышкой.

В уремической стадии постоянный кашель наблюдается у более чем половины больных. Развитие уремического бронхита и пневмонита, дальнейшее углубление рестриктивных и обстуктивных нарушений обусловливают появление сухого, в том числе непродуктивного, а также малопродуктивного кашля.

Боли в грудной клетке в межприступном периоде отмечали 7,0% больных без амилоидоза, из которых в 2,3% случаев это были боли, обусловленные ишемической болезнью сердца (ИБС), в 4,7% случаев боли были обусловлены плевропневмонией, сопровождались лихорадкой, кашлем и одышкой.

В протеинурической стадии амилоидоза почек боли в груди во внеприступном периоде отмечали 9,1% больных, что было обусловлено затяжным двусторонним плевритом.

В нефротической стадии амилоидоза почек 30% больных отмечали боли в грудной клетке вне приступа. Причина болей – обострение хронических воспалительных процессов в легких с вовлечением плевры, абсцесс легкого с прорывом в плевральную полость.

В уремической стадии амилоидоза почек боли отмечали 60% больных. Они были обусловлены ИБС в 10%, а в остальных случаях – уремическим плевритом и пневмонитом на фоне хронических воспалительных и склеротических процессов в легких. Выявлена статистически достоверная зависимость между характером болей – длительностью (коэффициент соответствия χ²=11; n'=3), интенсивностью (χ²=7,6; n'=3), локализованностью (χ²=7,6; n'=3) и развитием амилоидоза. У больных с неосложненным течением болезни и в протеинурической стадии амилоидоза почек боли в груди довольно выраженные, острые, локализованные и непродолжительные. В нефротической и уремической стадиях амилоидоза почек чаще наблюдается тупая боль, характеризуется она упорным и длительным течением.

Одышка в межприступном периоде отмечалась у 14% больных без амилоидоза почек, из которых 9,3% отмечали ощущение удушья. Объективными критериями одышки служили изменения показателей ФВД. У больных ПБ без амилоидоза выявлено некоторое учащение частоты дыхания (ЧД) по сравнению с контрольной группой. Уменьшение дыхательного объема (ДО), увеличение минутного объема дыхания (МОД) статистически недостоверны. В 9,5% случаев спорографически обнаружено удлинение выдоха.

В протеинурической стадии амилоидоза почек одышку при небольшой физической нагрузке отмечали 45,5% больных. В этой стадии продолжает нарастать ЧД, несколько возрастает ДО, в результате значительно увеличивается МОД. Удлинение выдоха обнаружено у 18,2% больных.

В нефротической стадии амилоидоза почек одышку отмечали 70% больных, из которых 50% жаловались временами на ощущение удушья. Выдох по времени удлинен у 20% больных. ЧД увеличена, понижен ДО, поэтому МОД уменьшается по сравнению с предыдущей группой, что говорит о тяжелом состоянии больных и выраженной дыхательной недостаточности.

В уремической стадии амилоидоза почек одышку отмечали 80% больных. У 10% это была экспираторная одышка, 50% больных отмечали удушье. В этой группе больных ЧД продолжает возрастать, но значительно уменьшается ДО, что приводит к снижению МОД. Он приближается к нормальным показателям, что свидетельствует об истощении компенсаторных возможностей дыхательной системы.

Одышка чаще развивается у больных с амилоидозом почек по сравнению с группой без амилоидоза. Разница показателей в группах больных в протеинурической стадии амилоидоза почек составляет 45,5±4,0 против 14,0±5,3 (р<0,001), в нефротической стадии – 70,0±3,9 (р<0,001) и в уремической – 80,0±3,7 (р<0,001). При сравнении частоты встречаемости экспираторной одышки в группах без амилоидоза и на уремической стадии амилоидоза почек разница показателей недостоверна (4,7±3,2 против 10,0±3,2, р<0,1).

Происхождение одышки в группах больных без амилоидоза и в протеинурической стадии амилоидоза почек, скорее всего, в основном нервнорефлекторное. В этом нас убеждает отсутствие выраженной связи одышки с физической нагрузкой, цианозом, которая прослеживается в нефротической и уремической стадиях амилоидоза почек. В нефротической и уремической стадиях амилоидоза почек одышка связана с легочной или легочно-сердечной недостаточностью. Она наблюдается в покое, усиливается при незначительной физической нагрузке, сопровождается цианозом, тахикардией, рассеянными сухими и влажными хрипами в легких. При этом II тон над легочной артерией акцентирован или расщеплен, в некоторых случаях имеется гипертрофия правых и иногда левых отделов сердца, застойные отеки нижних конечностей, застойное увеличение печени.

При заболеваниях легких одышка обусловлена дыхательной недостаточностью вследствие уменьшения легочной поверхности и ограничения дыхательных движений – рестриктивная вентиляционная недостаточность, или сужением периферических дыхательных путей – обструктивная вентиляционная недостаточность [7,8]. Показано, что если в группе больных без амилоидоза и группе больных в протеинурической стадии амилоидоза почек развивается рестриктивная вентиляционная недостаточность вследствие ограничения дыхательных движений спаечными процессами в плевральной полости и иногда одновременным уменьшением легочной поверхности из-за ателектаза, эмфиземы, пневмосклероза, то в нефротической и уремической стадиях к рестриктивной присоединяется также обструктивная вентиляционная недостаточность вследствие стеноза периферических дыхательных путей, что, вероятно, обусловлено перибронхиальным пневмосклерозом и/или амилоидозом мелких бронхов и бронхиол. Несмотря на значительные рестриктивные нарушения по результатам ФВД в группе больных без амилоидоза почек небольшой процент больных с одышкой объясняется тем, что больные с рестриктивной одышкой обычно не испытывают неудобств в покое, но страдают он нехватки воздуха при физической нагрузке, когда уровень вентиляции легких приближается к пределу их резко ограниченных возможностей, в то время как обструктивная одышка возникает даже в покое и связана с повышением усилий, затрачиваемых на вентиляцию [8].

Цианоз – этот характерный признак дыхательной недостаточности – наблюдался у 2,3% больных без амилоидоза почек и у 20% больных в нефротической стадии амилоидоза почек. Увеличение частоты встречаемости диффузного цианоза в нефротической стадии по сравнению с группой без амилоидоза статистически достоверно (20,0±3,7 против 2,3±2,3; р<0,001), т.е. появление цианоза закономерно в нефротической стадии амилоидоза почек. С присоединением сердечной недостаточности на фоне диффузного цианоза появляется периферический акроцианоз. Его развитие было отмечено у 30% больных в уремической стадии амилоидоза почек.

В ходе клинического обследования больных мы установили, что одышка, цианоз, а также тахикардия у больных ПБ с амилоидозом почек имеют сердечно-легочное происхождение. Smith R.R. et al. [15] считают, что трудно дифференцировать симптомы амилоидного поражения легких и сердца, так как чаще встречается их сочетанное амилоидное поражение. Возможно, этим объясняется смешанный генез одышки, цианоза и тахикардии при ПБ.

Физикальное обследование выявило ряд сдвигов как во время приступа, так и в межприступном периоде. Статистически достоверное учащение частоты встречаемости патологических дыхательных шумов в межприступном периоде выявляется в нефротической стадии амилоидоза почек.

В терминальной стадии амилоидоза почек к изменениям дыхательной системы, обусловленным ПБ, присоединяются изменения, присущие уремическим легким.

Была изучена частота встречаемости симптомов хронического легочного сердца у больных ПБ. У больных ПБ в протеинурической стадии амилоидоза почек развитие симптомов легочного сердца наблюдается чаще, чем в группе без амилоидоза и в группах больных в нефротической и уремической стадиях. Чем это можно объяснить? Самым грозным осложнением ПБ является амилоидоз, который носит генерализованный характер, его обнаруживают в мелких сосудах во всех органах с периретикулярным расположением, но особенно часто и много в почках, селезенке, надпочечниках, альвеолярных капиллярах [4]. Запустевание капилляров, артериол, венул вследствие поражения их отложениями амилоидоза иногда приводит к развитию легочной гипертензии и формированию легочного сердца [9]. Были проведены клинико-морфологические сопоставления. В легких первые отложения амилоида появляются в стенках мелких сосудистых разветвлений легочной артерии и вены, а также в перибронхиальной соединительной ткани; позже амилоид появляется перикапиллярно в септальных пространствах аэрогематического барьера, что ведет к нарастающей дыхательной недостаточности [9]. По-видимому, отложения амилоида в сосудах легких при ПБ появляются уже в протеинурической стадии амилоидоза почек. Для подтверждения этого предположения необходимо обнаружение амилоида в биоптате, полученном бронхоскопией, трансторакальной или трансбронхиальной пункцией легочной ткани. С развитием нефротической и уремической стадий амилоидоза почек появляются признаки декомпенсированного легочного сердца. У этих больных развиваются симптомы право- и левожелудочковой сердечной недостаточности, что наслаивается на картину легочной недостаточности, затушевывая ее симптомы. Статистически достоверное учащение случаев гипертрофии правого желудочка наблюдается в группе больных в протеинурической стадии по сравнению с группами больных без амилоидоза (34,4±3,9 против 20,9±6,2; р<0,05), группой больных в нефротической (36,4±3,9 против 20,0±3,7; р<0,05) и уремической стадиях амилоидоза почек (36,4±3,9 против 20,0±3,7; р<0,05). Видимо, снижение показателей частоты в последних двух группах объясняется развитием амилоидной дистрофии миокарда, при которой наблюдается нарушение диастолической функции миокарда [10] и гемодинамические расстройства, трудно отличимые от рестриктивной кардиомиопатии [6].

Определение показателей функции внешнего дыхания выявило развитие дыхательной (вентиляционной) недостаточности у больных ПБ, более выраженное в случаях осложнения ПБ амилоидозом. Результаты исследований показали, что у больных ПБ снижена ЖЕЛ. Более выраженное понижение ЖЕЛ наблюдается в осложненных амилоидозом случаях. У больных ПБ наблюдаются нарушения бронхиальной проходимости. Снижение показателя индекса Тиффно достоверно при осложнении ПБ амилоидозом. Развитие обструкции подтверждалось исследованием скорости форсированного выдоха.

У больных ПБ без амилоидоза развиваются нарушения вентиляционной функции легких, соответствующие II степени дыхательной недостаточности по рестриктивному типу, что можно объяснить развитием плевро-диафрагмальных спаек, выявленных у 65% больных рентгенологически. Облитерация плевральных полостей приводит к уменьшению присасывающей силы грудной клетки. В этих условиях легкие уже не в состоянии нормально растягиваться и спадаться. В результате легочная вентиляция нарушается, что затрудняет работу правого сердца и одновременно способствует возникновению хронических воспалительных заболеваний в легких (Л.С. Розенштраух, 1983). У 37,2% больных без амилоидоза выявлены усиление и деформация легочного рисунка, затемнения в легочных полях, ателектазы и т.д., которые в свою очередь повлияли на результаты ФВД. При легочной рестрикции отмечается более или менее равномерное снижение всех легочных объемов. Параллельно снижению ЖЕЛ уменьшается и ОФВ1, но отношение ОФВ1/ЖЕЛ обычно нормальное или выше нормы, что характеризует увеличение калибра дыхательных путей вследствие повышения эластической тяги легких.

У больных ПБ с амилоидозом нарушения вентиляционной функции развиваются по смешанному типу с преобладанием рестрикции. Дальнейшее снижение ЖЕЛ в группе больных с амилоидозом является следствием легочных паренхиматозных и интерстициальных поражений, выявленных рентгенологически.

Развитие обструктивных нарушений статистически достоверно в нефротической и уремической стадиях амилоидоза почек и вызвано, по-видимому, амилоидным поражением мелких бронхов и бронхиол. Аналогичные данные были получены при исследовании скорости форсированного выдоха.

Таким образом, клинические, лабораторно-функциональные, рентгенологические, морфологические изменения дыхательной системы при периодической болезни, а также при периодической болезни с амилоидным осложнением дают основание говорить о легочном синдроме при данном заболевании.

Литература

1. Арутюнян В.М., Акопян Г.С. Этиология и патогенез ПБ. Периодическая болезнь (этиопатогенетические и клинические аспекты). М., 2000.
2. Арутюнян В.М. Этнические и генетические факторы, обменно-дистрофические и клинико-функциональные нарушения в патогенезе периодической болезни. Ереван, 2004, 344 с.
3. Болезни органов дыхания. Руководство для врачей в 4-х томах. /Под ред. Н.Р. Палеева. Т.4. Частная пульмонология. А.М. Борисова, Н.К. Борисова, Т.Е.Гембицкая и др. М.: Медицина, 1990, 624 с.
4. Виноградова О.М., Кочубей Л.Н., Чегаева Т.Б. Влияние колхицина на течение наследственного и экспериментального амилоидоза. Тер. архив. 1980, т. 52, с. 121–123.
5. Вудров Дж. Вейс. Дыхательная функция и диагноз. В кн.: Справочник Харрисона по внутренним болезням. /Под ред. К. Иссельбахера, Е. Браунвальда, Дж. Вильсон, Дж. Мартина, А. Фаучи, Д. Каспера (пер. с англ.). СПб.: Питер Пресс, 1999, 976 с.
6. Комаров Ф.И., Насонова В.А., Гогин Е.Е. и др. Болезни сердечно-сосудистой системы, ревматические болезни. В кн.: Диагностика и лечение внутренних болезней: руководство для врачей в 3-х томах. /Под общей ред. Ф.И. Комарова. М.: Медицина, 1996, т.1, 512 с.
7. Молотков В.Н., Кундиев Ю.И., Иванюта О.М. и др. Пульмонология. Справочное пособие. Киев: Наукова думка, 1985, 390 с.
8. Руководство по медицине. Диагностика и терапия в 2-х томах (пер. с англ.), т.1/ Под ред. Р. Беркоу, Э. Флетчера. М.: Мир, 1997, 1045 c.
9. Серов В.В., Шамов И.А. Амилоидоз. М.: Медицина, 1977, с. 112.
10. Шулутко Б.И. Внутренняя медицина. Руководство для врачей в 2-х томах, т.1, СПб., 1999, 512 с.
11. Livneh A., Langevitz P., Zemer D., Zaks N., Kees S., Lidar T. et al. Criteria for the diagnosis of Familial Mediterranean Fever, Arthritis Rheum., 1997, vol. 40, N 10, p. 1879-85.
12. Pras M. FMF: past, present and future. III International Conference of Familial Mediterranean Fever and Hereditary Inflammatory Disorders, Montpellier, 23-27 September 2002, J. Clin. Exp. Rheumat., 2002, vol. 20, N4, p. S-66.
13. Rosenthal C.J., Franklin E.C., Frangione B., Greenspan J. Isolatoin and parietal characterisation of SAA, an amyloid related protein from human serum, J. Immunol., 2001, v. 87, p. 1547-1564.
14. Samuels J., Aksentijevich I., Torosyan Y., Centola M., Deng Z., Sood R., Kastner D.L. Familial Mediterranean Fever at the millennium. Clinical spectrum, ancient mutations, and a survey of 100 American referrals to the National Institutes of Health, Medicine (Baltimore), 1998, vol. 77, N4, p.268-97.
15. Smith R.R., Hutchins G.M., Moore G.W. et al. Type and distribution of pulmonary patenchymal and vascular amyloid. Correlation with cardiac amyloidosis, Am. J. Med., 1979, vol. 66, p. 96-104.
16. Sohar E., Gafni J., Pras M., Heller H. FMF, Am. J. Med., 1967, vol. 43, p. 227-253.

Вопросы, ответы, комментарии