Антагонисты кальция (АК) – группа пре­паратов, основным свойством которых является способность обратимо ингибировать ток Са в клетку, через так называемые медленные кальциевые каналы [1,4]. По хими­ческой структуре эти препараты делятся на две большие подгруппы – дигидропиридины (нифедипин, амлодипин, фелодипин и пр.), в свойствах которых преобладает эффект периферической вазодилатации, и недигидро­пи­ридины (верапамил и дилтиазем), в которых преобладают отрицательное хроно- и инотроп­ное действие, а также способность уменьшать атриовентрикулярную проводимость. АК также подразделяют на препараты короткого действия и препараты длительного действия.

Получение клинических доказательств благоприятного влияния АК на течение и прогноз больных со стабильной стенокардией, безусловно, является одним из основных наиболее существенных этапов развития современной кардиологии [4,11,12]. К одним из показаний для назначения АК является вариантная стенокардия, являющаяся прежде всего результатом уменьшения коронарного кровотока, а не повышения потребности миокарда в кислороде. При стенокардии напряжения эффективность АК обусловлена не только дилатацией коронарных артерий, но также и понижением потребности миокарда в кислороде при применении недигидропириди­но­вых – снижением частоты сердечных сокращений, систолического АД.

Все АК рас­слабляют гладкие мышцы сосудов практи­чески во всех органах, снижают ОПСС и АД [1]. Данные крупных рандомизированных исследо­ваний однозначно свидетельствуют о том, что АК благоприятно влияют на прогноз жизни больных с АГ [4,7,11]. Не­ди­гидро­пириди­новые АК показаны при ги­пертони­ческой болезни, сопровождаемой аритмиями и коронарной недостаточностью, при перифери­ческих сосудистых заболе­ва­ниях (болезнь Рейно, облитерирующий эндартериит и др.) и, в отличие от бета -АБ, они могут быть назначены в качестве антигипертонических лекарственных средств больным, страдающим также бронхиальной астмой и хроническими обструктивными заболеваниями легких.

С начала 80-х годов стали проводиться исследования, целью которых было изучение влияние АК на прогноз заболевания. Данные таких исследований не всегда приносили ожидаемые результаты. Так, было показано, что назначение АК короткого действия больным нестабильной стенокардией и острым инфарктом миокарда не только не улучшает прогноз заболевания, но может даже ухуд­шить его [5].

Эти данные стали более очевид­ными после проведенного в 1995г. метаанали­за C.Furberg и соавт., продемонстрировавшего, что у больных ишемической болезнью сердца, недавно перенесших ИМ, назначение диги­дропиридиновых АК короткого действия в умеренных и высоких дозах может вызвать увеличение общей смертности. К сожалению, эти данные без всякого на то основания пытались перенести на всех больных с другими сердечно-сосудистыми заболе­ваниями, в частности на больных с АГ. Кроме того делались попытки утверждать, что отрицательным влиянием на смертность могут обладать и АК II поколения.

В декабре 2000г. в одном и том же номере журнала Lancet были опубликованы резуль­таты двух метаанализов. M. Pahor и соавт. [9] включили в метаанализ 6 крупных контроли­руемых исследований. Было показано, что АК вызывают такое же, как и другие гипотензи­в­ные препараты, снижение АД, но авторы сде­лали вывод, что АК уступают по безопасности другим группам препаратов (в первую очередь ингибиторам АПФ) и не должны исполь­зоваться в качестве препаратов первой линии.

В результате другого метаанализа, выпол­нен­ного коллективом ученых, представлявших ВОЗ и Международное общество изучения гипертонии, участвовавших в исследованиях по снижению АД, был сделан вывод о том, что АК ничем не уступают другим гипотензивным препаратам по влиянию на основные ослож­нения АГ и должны использоваться наравне с другими препаратами. Интересно, что большая часть исследований, включенных в эти 2 метаанализа, совпала.

Несмотря на противоречивые выводы, результаты данных метаанализов фактически показали, что, во-первых, АК не увеличивают общей смертности, во-вторых, обладают некоторыми особенностями по сравнению с другими прапаратами (ингибитор АПФ, диуретики, бета-адреноблокаторы), влияю­щи­ми на конкретные осложнения, в частности на мозговой инсульт. Очевидно, что ни в одном из этих исследований не было выявлено никакого отрицательного влияния АК на прогноз жизни больных по сравнению с другими гипотензивными препаратами, если же антагонисты кальция сравнивали с плацебо, то их положительный эффект на прогноз заболевания был совершенно очевиден (в этих исследованиях участвовало более 2000 больных).

Современные клинические исследования подтверждают целесообразность выделения пожилых людей с АГ в специальную группу, в которой требуется особый подход к антигипертензивной терапии. У этой категории больных чаще отмечаются систолическая гипертония, повышенная вариабельность АД, ортостатическая гипотензия. Одной из основных причин повышения АД у пожилых больных являются ригидность артериальных сосудов, задержка жидкости и натрия в организме. Лечение старческой гипертонии приводит к снижению частоты инсультов, ИБС и смертности [1]. В соответствии с рекомендациями ВОЗ и Международного общества гипертонии 1999г. [2] лечение АГ у пожилых больных рекомендуется начинать с более низких доз диуретиков и длительно действующих блокаторов кальциевых каналов из группы дигидропиридина. Однако приме­нение БКК нифедипиновой группы ограни­чи­вается из-за ряда геморрагических и других осложнений.

Определенные сложности лече­ния пожилых больных связывают также с возрастным снижением повышенного АД и увеличивающимся риском антигипертензивной терапии [7,8]. Альтернативным средством для лечения старческой гипертонии может стать пролонгированный АК дилтиазем, оказыва­ющий комплексное действие [9,11]. Известно, что сокращение гладкой мускулатуры бронхов, секреторная активность слизистых желез бронхиального дерева зависят от проникновения кальция внутрь клетки по медленным кальциевым каналам. Оказывая положительное влияние на бронхоспазм, секрецию слизи, АК, по мнению одних авторов, незначительно влияют на давление в легочной артерии, а по мнению других, – являются наиболее эффективными вазоди­ла­та­торами [1,2]. При проведении острых лекарственных проб было показано, что АК расширяют легочные сосуды, если их начальный тонус повышен и не оказывают эффекта при изначально снижен­ном тонусе [1]. В указанном аспекте приме­нение недигидропиридиновых АК более обосновано с целью достижения отрицатель­ного эффекта, необходимого при хронических обструк­тивных заболеваниях легких [1,12].

Вместе с тем АК в большей степени, чем другие гипотензивные препараты, уменьшают риск мозгового инсульта. Атеросклероз вызы­вает функциональные и структурные сосудис­тые изменения и со временем неизбеж­но приводит либо к острой, либо к хроничес­кой окклюзии крупных артерий [6]. Функци­ональ­ные изменения в сердце возникают как в субэндокардиальных сосудах, так и на уровне микроциркуляции.

Функциональные нару­ше­ния предшествуют формированию атероскле­ро­ти­чес­кого повреждения, но они становятся более выраженными по мере прогрессиро­вания болезни [9,10]. Атеросклероз вовлекает в сложное взаимодействие сосудистые клетки, такие как эндотелиальные и гладкомышечные, и компоненты крови– моноциты, лимфоциты, тромбоциты и продукты коагуляции. Вследствие их стратегической анатомической позиции между циркулирующей кровью (тромбоциты, моноциты) и гладкомышечными клетками сосудов дисфункция эндотелиаль­ных клеток является решающим обстоятель­ством в нарушении коронарной вазомоторики, адгезии моноцитов и тромбоцитов, а также в пролиферации и миграции гладкомышечных клеток. Одним из преимуществ АК по сравнению с бета-блокаторами и диуретиками является отсутствие у них способности вызывать неблагоприятные (атерогенные) изменения липидного спектра крови.

Кардил (дилтиазем) – препарат компании Orion Pharma-Финляндия антиагинальный, гипотензивный, антиаритмический АК. Ин­гиби­рует вход ионов Са в фазу деполяризации кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток сосудов [1,6]. Является липофильным соеди­нением и хорошо всасывается в ЖКТ (более 90% дозы). После приема в плазме обнару­живаются два основных метаболита – диаце­тилдилтиазем и диметилдилтиазем [6]. Кон­центрация деацетилдилтиазема в крови может быть выше чем дилтиазема. Последний обладает свойствами коронарного вазодила­та­то­ра и способен к кумуляции. Экскреция осуществляется преимущественно через ЖКТ (с желчью и фекалиями) – (65)% и в мень­шей степени через почки (35)%. В результате способности влиять на медленный деполяризующий поток в клетки возбудимых кардил вызывает разобщение процесса возбуждение-сокращение в миокардиальной ткани без изменения конфигурации потенци­ала действия [6].

Кардил умеренно снижает сократительную способность миокарда, уменьшает ЧСС и замедляет предсердно-желудочковое проведение, и в связи в этим препарат принято относить к группе кардио­селективных или брадикардических АК. Данный эффект имеет клиническую значи­мость при терапии больных ИБС с целью снижения потребности миокарда в кислороде. Обладает дозозависимым антигипертензивным эффектом при легкой и умеренной гипер­тензии [8,10]. Связан он только с релаксацией гладкой мускулатуры сосудов, приводящей к снижению ОПСС. Степень уменьшения АД кор­релирует с уровнем гипертензии. Преиму­ществом препарата является его высокий антигипертензивный эффект при АГ и мини­маль­ное снижение АД у нормотоников [10]. Редко возникает постуральная гипотензия и рефлекторная тахикардия. Длительная тера­пия кардилом не приводит к гиперкате­хола­немии, увеличению активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы [12]. Уменьшает почечные и периферические эффекты ангиотензина II [12].

Антиангиналь­ный эффект, возможно, обусловлен увеличе­нием толерантности к нагрузке в результате снижения потребности миокарда в кислороде, вазодилатацией эпикардиальных и субэпика­р­ди­аль­ных сосудов, способностью влиять на коронароспазм. Вызывает релаксацию гладкой мускулатуры коронарных сосудов и дила­та­цию как крупных, так и мелких артерий в концентрации, которая не приводит к появле­нию отрицательного инотропного эффекта. Кардил применяется также в профилактике предупреждения пароксизмов суправентри­куляр­ных тахикардий [6]. При суправентри­кулярных тахикардиях удлиняет время прове­дения в АВ узле и рефрактерность. Увели­чи­вает эффективный и функциональный рефрактерный период АВ узла на 20%.

Действие на АВ узел при нормальной ЧСС минимально. Замедляет желудочковый ритм у пациентов с высокой частатой желудочковых сокращений при мерцании и трепетании предсер­дий. Восстанавливает нормальный си­нусо­вый ритм при пароксизмальной наджелу­дочковой тахикардии, прерывая циркуляцию re-etry при узловых тахикардиях с реци­прокным проведением, например при WPW-синдроме [1,6]. Длительное назначение карди­ла сопровождается небольшим увеличением синоатриального интервала–отрицательный дромотропный эффект (на ЭКГ-PQ). Почти не влияет на частоту сердечных сокращений. При синдроме слабости синусового узла досто­верно увеличивает продолжительность синусо­вого цикла. При мерцании и трепетании предсердий болюсное введение эффективно снижает ЧСС не менее чем на 20% у 95% пациентов. Действие обычно наступает через 3 мин и достигает максимума в пределах 2–7 мин. По данным ряда исследований, кардил способен вызывать регрессию гипертрофии левого желудочка у больных с АГ [8,12].

Таким образом, имеющиеся на сегодня­шний день данные доказательной медицины, касающиеся АК, находят отражение в посто­янно обновляющихся международных реко­менда­циях по лечению АГ. Так, в издан­ных в 2003г. совместных рекомендациях Евро­пей­ско­го общества гипертонии и Европейского общества кардиологов АК присутствует в списке основных групп гипотензивных пре­па­ра­тов. В этих рекомендациях приводятся дополнительные показания к назначению АК, заставляющие врачей отдавать предпочтение именно этой группе препаратов. Для АК такими показаниями являются: пожилой возраст больного, изолированное систоли­чес­кое АД, наличие сопутствующей стенокардии напряжения, сопутствующие заболевания пери­ферических артерий, признаки атеро­склеро­ти­ческих изменений в сонных артериях, беременность, хронические обструктивные за­боле­вания легких, недостаточность крово­обращения с суправентрикулярным наруше­нием ритма.

Литература

1. Андреев Н.А., Моисеев В.С. Антагонисты кальция в клинической медицине. М., 1995, 61.
2. Арабидзе Г.Г., Белоусов Ю.Б., Карпов Э.А., Артериальная гипертония. Справочное руководство для врачей М.: Ремедиум, 1999.
3. Devereux R.B., Roman M.J. Left ventricular hypertrophy in hypertension: stimuli, patterns, and consequences. Hypertens Res 1999;22:1-9.
4. Frohlich E. D. Pathophysiology of essential hypertension the next decade. Verapamil in focus. Eds. A. Fleckenstein, J.N. Laragh. Edinburgh: Churchill Livingstone, 1987; 6-15.
5. Furberg C.D., Psaty B.M., Meyer J.V., Nifidipine. Dose-related increase in mortality in patients with coronary heart disease, Circulation, 1995; 92: 5: 1326-1331.
6. Guglucci N. Diltiazem Rezinate. A slow-release preparation for treatment of ischemic heart disease. Italy: Momento Medico: Churchill Livingstone, 1999; 63.
7. Hansson L., Lindholm L., Ekbom T. et al. Randomised trial of old and new antihypertensive drugs in eldery patients: cardiovascular morbidity and mortality. The Swedish Trial in Old Patients with Hypertension-II, Lancet, 1999; 354: 1751-1756.
8. Hakala S.M., Tilvis R.S. Determinants and significance of declining blood pressure in old age. A prospective birth cohort study, Eur. Heart J., 1998; 19: 1872-1878.
9. Prevention of coronary heart disease in clinical practice. Recommendations of the Second Joint Task Force of European and other Societies on coronary prevention, Eur. Heart J., 1998; 19: 1434-1503.
10. Strauer B.E. Hypertensive heart disease. Berlin-Heidelberg New York: Springer-Verlag 1980.
11. The ALLHAT Officers and coordinators. Major cardiovascular events in hypertensive patients randomized to doxazosin vs chlorthalidone. JAMA, 2000; 283: 1967-1975.
12. The NORDIL Study group. The Nordic Diltiazem study: An intervention study in hypertension comparing calcium antagonists base treatment with conventional therapy. 10th Meeting of the European Society on Hypertension, Goreborg, Sweden. Oral comunication.
13. Weber K.T:, Brilla G.B. Pathological hyper­tro­phy and cardiac interstitium, Circulation, 1991; 83:1849-1865.