Патофизиологические механизмы дисфункции мочевого пузыря в ответ на обструктивную доброкачественную гиперплазию предстательной железы

Ключевые слова: предстательная железа

Доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ) - расспространенное заболевание мужчин пожилого возраста, которое часто ассоциированно с увеличением предстательной железы и симптомами нижних мочевых путей(СНМП) [1,2]. Обструкция выходного отверстия (ОВО) мочевого пузыря (мп) долго рассматривалась как ключевой фактор в механизме развития симптомов при ДГПЖ [3,4]. Снятие обструкции является традиционной целью большинства методов лечения направленных на улучшение мочеиспускания. Тем не менее симптомы как накопления так и опорожнения не всегда коррелируют с большинством параметров используемых для обьективной оценки ОВО мочевого пузыря у пациентов с ДГПЖ, таких как ультрасонографически определенный обьем предстательной железы [5,6], скорость мочесиспускания и количество остаточной мочи [2,7].

Многие пациенты подвергшиеся различным процедурам устраняющим обструкцию, (трансуретральная резекция простаты-ТУРП или аденомэктомия), по прежнему страдают от симптомов наполнения [8-13]. В последние годы в попытках пролить свет на патогенез СНМП многие исследователи все чаще обращали внимание на изменения мочевого пузыря.

В настоящее время результаты многочисленных исследований поддерживают роль изменений детрузорной мышцы в возникновении и развитии СНМП. Распространено мнение, что предстательная железа являетса лишь невинным свидетелем [14] с которого должны быть сняты подозрения в преступлении против мочеиспускания.

Тем не менее с одной стороны морфологические и функциональные изменения детрузора часты у пациентов страдающих ДГПЖ и возможно могут играть более значительную роль в развитии СНМП, с другой стороны исследования производимые на людей и животных имеющие частичную ОВО мочевого пузыря показывают, что такие изменения детрузора могут быть расмотрены, как следствие ОВО [15-21]. Роль механизмов вызывающих СНМП при ДГПЖ остаются ключевыми и изменение мышцы детрузора является следствием ОВО.

Эта статья основана на результатах многочисленных исследований указывающих на физические и молекулярные механизмы, которые возможно связывают обструкцию и гистологические изменения стенки мочевого пузыря. Мы производили поиск статей о гистологических и молекулярных аспектах обструкции выходного отверстия мочевого пузыря используя Medline, Pubmed, Medscape и другие поисковые системы с ключевыми словами: Обструкция выходного отверстия, механическое стрессовое растяжение мочевого пузыря, гипертрофия детрузора, генная экспрессия и др.

Причиной ОВО могут быть врожденные аномалии, стриктуры уретры, но чаще всего обструкцию вызывает ДГПЖ. В следствии ОВО мочевого пузыря развиваются функциональ-ные и структурные изменения в стенке мочевого пузыря. Несмотря на то, что толщина стенки мочевого пузыря увеличивается с годами ее рост так же зависит от выраженности обструкции и ассоцируется с СНМП и ОВО [22,23]. Масса мочевого пузыря, определенная ультрасонографически коррелирует у больных с симптоматической ДГПЖ. Причино-следственная связь между ОВО и толщиной стенки мочевого пузыря проявляется наглядно после хирургического лечения, когда наблюдается значительное уменьшение толщины и массы мочевого пузыря [24,25].

Качественные и количественные изменения ультраструктурных частей гипертрофирован-ной мышцы детрузора показывают, как развивается гипертрофия из гладко-мышечных клеток (ГМК) и изменения экстрацелюлярного матрикса [26-29] При этом происходит изменение нейронального контроля мочевого пузыря. ОВО оказывает нейротрофический эффект на детрузорную мышцу, вызывая гипертрофию нейронов мочевого пузыря, что способствует увеличению рефлекса мочеиспускания [40,43]. В течении физиологического механизма опорожнения безмиелиновые С волокна в норме немые, после ОВО последние активизируются в новых нейрональных каналах, вызывая ирритативные симптомы и гиперактивность детрузора. Соответственно при снижении чувствительности С волокон детрузора уменьшаются СНМП по шкале IPSS (Международная Шкала Простатических Симптомов) и повышается качество жизни(QOL) у пациентов с ДГПЖ [30] На молекулярном уровне видно, что обструкция имеет значительное воздействие на гладко-мышечные клетки включая мембрану и цитоскелет белков, ионные каналы, митохондриальные структуры, факторы роста и активность энзимов [15,31-34]. Слизистая уротелия мочевого пузыря также очень чувствительна к обструкции. При этом повышается проницаемость эпителиальных клеток выстилающих полость мочевого пузыря по отношению к ионам натрия с продуцированием АТФ и других медиаторов, которые способствуют повышению чувствительности [35]. К сожалению роль интерстициальных клеток при нормальном и гипертрофированном мочевого пузыря неясна. Они организованны в субэпителиальную сеть и очень богаты щелевидными соединениями, которые вероятно работают как функциональный синтиций [36] После комплексной стимуляции уротелия и гладкомышечных клеток инерстициальные клетки могут изменить порог активности мочевого пузыря посредством возбуждающих воздействий (АТФ, простагландинов) или тормозящих (NO) раздражителей, регулируя рефлекс мочеиспускания.

Несмотря на результаты многочисленных исследований направленных на выяснение патофизиологических механизмов развития сложных и клинически значимых изменений детрузора в ответ на ОВО, процессы, лежащие в основе этих изменений, пока еще неясны и находятся в стадии исследования. 

ОВО характеризуется высоким давлением детрузора и низкой скоростью мочеиспускания. У больных с ОВО в момент акта мочеиспускания стенка мочевого пузыря сталкивается с высоким механическим давлением преодолевая его. ОВО мочевого пузыря приводящее к стрессовому растяжению детрузора исследовалось как пусковой механизм структурных и функциональных изменений стенки мочевого пузыря. Механическое стрессовое растяжение изменяет генную экспрессию и транскрипцию в гладкомышечных клетках, эпителиальных клетках и митохондриальных ДНК, нарушая синтез многочисленных белков и энзимов включая также контрактильные белки, факторы роста и белки, которые регулируют депонирование экстрацеллюлярной матрицы.

В гладкомышечных клетках гипертрофированного мочевого пузыря крыс, у которых в эксперименте вызывали частичную обструкцию уретры, наблюдалось повышение пропорции десмин-актина и филамин-актина, а так же уменьшение концентрации миозина и, как следствие, повышение пропорции актин-миозина [32]. Все эти изменения оказались обратимы после устранения обструкции. Результаты этих исследований подтверждаются данными исследования с вовлечением мужчин с ОВО, у которых пропорции актин-миозина и десмин-миозина оказались значительно повышенными по сравнению с контрольной группой мужчин, у которых не било подтвержденной обструкции [32,37]. Эксперименты на животных с ОВО наглядно показывают, что гипертрофия мочевого пузыря не всегда приводит к компенсации нарушенного мочеиспускания. Лигирование уретры в эксперименте может непредсказуемо привести как к компенсаторной гипертрофии так и к декомпенсации детрузора путем увеличения мышечной массы мочевого пузыря с повышением внутрипузыр-ного давления, учащение мочеиспускания, появления остаточной мочи [38] Нарушение регуляции сократительных белков рассматривается в качестве одной из гипотез развития декомпенсации в ответ на обструкцию. 

Исследования гладкомышечных клеток детрузора in vitro показали, что механическое стрессовое растяжение может повысить экспрессию некоторых факторов роста включая основной фактор роста фибробластов, эпидермальный фактор роста, гепарин связывающий ЭФР-подобный фактор роста, инсулиноподобный фактор роста, соединительнотканный фактор роста, тогда как снижается экспрессия трансформирующего фактора роста β [39-42]. Повышенные факторы роста, вызванные ОВО, регулируют реконструкцию мочевого пузыря различными путями. Гепарин связывающий ЭФР-подобный фактор роста является мощным стимулятором пролиферации ГМК мочевого пузыря, вызывая гиперплазию последней. Ключевым фактором нейронального роста в гипертрофированном детрузоре является нейро-нальный фактор роста. После обструкции наблюдается повышение уровня соединитель-нотканного фактора роста который ассоциируется с ростом коллагена 1 типа mRNA [42]. Трансформирующий фактор роста подавляет пролиферацию ГМК. Этот процесс стабилен и даже при наличии ОВО не наблюдается повышения трансформирующего фактора роста. Механическое растяжение мочевого пузыря способствует также увеличению экспрессии циклооксигеназы 2(ЦОГ-2) [44] Последняя является изоформой циклооксигеназы (ЦОГ). ЦОГ-2 учавствует в ответе мочевого пузыря на обструкцию путем увеличения синтеза простогландина Е2, стимулирующего рефлекс мочеиспускания посредством волокон-С чувствительных к простогландинам Е. В дальнейшем ЦОГ-2 действует как фактор роста стимулируя пролиферацию ГМК и фибробластов [45,46].

Функция митохондриального энзима играет важную роль в продукции энергии и сокра-щении детрузорной мышцы [47]. Структурное разрушение митохондрий детрузорной мышцы увеличивается с развитием частичной обструкции выходного отверстия [26,47,48]. Гипертрофия стенки мочевого пузыря, в ответ на ОВО, имеет негативное воздействие на функцию митохондрий и метаболизм энергии обусловленные нарушением питания ГМК, которая в дальнейшем в свою очередь ведет к разрушению ДНК [18,49] Ишемия вызванная ОВО приводит к усилению оксидативного стресса в детрузорной мышце, в результате чего существенно усиливается число стираний ДНК. В настоящее время многие исследователи рассматривают повреждения митохондрий в качестве основного фактора дисфункции мочеиспускания, вторичной по отношению к ОВО. Выдвинута гипотеза согласно которой, именно тявелыми и необратимыми повреждениями митохондрий обьясняется тот факт, что зачастую симптомы сохраняются даже после устранения обструкции [50]. 

Гипертрофия мочевого пузыря заключается в увеличении распространенности экстра-целюлярной матрицы, характеризующееся увеличением соотношения коллагена III-го типа к коллагену I-ого типа [51] При количественном определении содержания коллагена в детрузоре пациентов с симптоматической ДГПЖ оказалось, что по сравнению с мужчинами без обструкции, содержание коллагена было значительно повышено, причем содержание коллагена было выше у пациентов с более выраженной симптоматикой [28]

Эпителиальные клетки выстилающие внутерннюю поверхность мочевого пузыря играют важную роль в ответе мочевого пузыря на механическое стрессовое растяжение и способствуют повышению чувствительности (гиперактивность мочевого пузыря). Эпителиальные клетки высвобождают различные стимулирующие и ингибирующие медиаторы включая АТФ и NO в ответ на стрессовое механическое растяжение [52]. Таким образом уротелий действует как сенсор на механическое раздражение в ответ на растяжение мочевого пузыря, модифицируя порог рефлекса мочеиспускания, этим стимулируя или подавляя активацию мочевого пузыря [35] Однако, молекулярные механизмы, по которым ОВО повышает афферентную нервную активность, остаются малоизученными.

Протеинкиназа-С(ПК-C) относится к семейству серин-трианин киназ, состоит из 11 изоформ. ПК-С перемещается из цитоплазмы на мембрану клетки вызывая ее стимуляцию [53]. Она играет важную роль в промоции роста опухоли и контролирует рост клеток. Стало известно что ПК-С активизируется после механического стресса в ГМК детрузора и связан с нервным фактором роста. 

Существует так же ряд многочисленных биоактивных веществ играющих важную роль в изменении детрузорной мышцы в ответ на обструкцию выходного отверстия мочевого пузыря, которые пока еще находятся в стадии изучения. 

Заключение.

Стенка мочевого пузыря чувствительна к обструкции выходного отверстия. Активизируя сигналы растяжения детрузора, обструкция приводит к значительным морфологическим и функциональным изменениям эпителия гладкой мускулатуры, экстрацеллюлярного матрикса и нервных окончаний. Модель молекулярных механизмов, которые способствуют развитию этих сложных процессов, неполноценна и в настоящее время исследуется. Известно, что эпителиальные и гладко-мышечные клетки специфичны к механочувствительным системам и могут изменить генную экспрессию, синтез протеинов посредством усиливающего сигнала в ответ на обструкцию. Хотя симптомы фазы накопления мочи больше связаны с изменением детрузора мочевого пузыря , чем с обструкцией предстательной железы, у пациентов с ДГПЖ и больных у которых ОВО является первичным инициатором развития СНМП, при этом мочевой пузырь первым становится невинной жертвой.

Литература

1. Chatelain C., Denis L., Foo K.T., Khoury S., McConnell J. Benign Prostatic Hyperplasia. 5th International Consultation on Benign Prostatic Hyperplasia. 2000; Paris, France. 
2. Chappie C.R., Roehrborn C.G. A shifted paradigm for the further understanding, evaluation, and treatment of lower urinary tract symptoms in men: focus on the bladder. Eur Urol 2006:49:651-9.
3. Lepor H. Nonoperative management of benign prostatic hyperplasia. J Urol 1989;141:1283-9
4. Madsen F.A., Bruskewitz R.C. Clinical manifestations of benign prostatic hyperplasia. Urol Clin North Am 1995;22:291-8.
5. Witjes W.P., Aarnink R.G., Ezz-el-Din K., Wijkstra H., Debruyne E.M., de la Rosette J.J. The correlation between prostate volume, transition zone volume, transition zone index and clinical and urodynamic investigation in 1997;180:84-90.
6. Tubaro A., La Vecchia C., for Uroscreening Study Group. The relation of lower urinary tract symptoms with lifestyle factors and objective measures of benign prostatic enlargement and obstruction: an Italian survey. Eur. Urol., 2004, 45:767-72.
7. Chancellor M.B., Blaivas J.G., Kaplan S.A., Axelrod S. Bladder outlet obstruction versus impaired detrusor contractility. The role of uroflow. J. Urol., 1991; 145:810.
8. Yang Q., Peters T.J., Donovan J.L., Wilt T.J., Abrams P. Transurethral incision compared with transurethral resection of the prostate for bladder outlet obstruction: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J Urol 2001, 165:1526-32.
9. Madersbacher S., Marberger M. Is transurethral resection of the prostate still justified? Br J Urol 1999; 83:227-37.
10. Tubaro A., Carter S., Hind A., Vicentini C., Miano L. A prospective study of the safety and efficacy of suprapubic transvesical prostatectomy in patients with benign prostatic hyperplasia. J. Urol., 2001; 166:172-6.
11. Mearini E., Marzi M., Mearini L., Zucchi A., Porena M. Open prostatectomy in benign prostatic hyperplasia: 10-year experience in Italy. Eur Urol 1998, 34:480-5.
12. Serretta V., Morgia G., Fondacaro L., et al., for the members of the Sicilian-Calabrian Society of Urology. Open prostatectomy for benign prostatic enlargement in southern Europe in the late 1990s: a contemporary series of 1800 interventions. Urology 2002:60:623-7.
13. Kuntz R.M., Lehrich K. Transurethral holmium laser enucleation versus transvesical open enucleation for prostate adenoma greater than lOOgrm: a randomised prospective trial of 120 patients. J. Urol., 2002; 168:1465-9.
14. Siroky M.B. Lower urinary tract symptoms. Shifting our focus from the prostate to the bladder. J Urol 2004, 172: 1237-8.
15. Yamaguchi 0. Response of bladder smooth muscle cells to obstruction: signal transduction and the role of mechanosensors. Urology 2004; 63:11-6.
16. Araki I., Du S., Kamiyama M., et al. Overexpression of epithelial sodium channels in epithelium of human urinary bladder with outlet obstruction. Urology 2004; 64:1255-60.
17. Lu S.H., Chang L.S., Yang A.H., Lin A.T., Chen K.K., Wei Y.H. Mitochondrial DNA deletion of the human detrusor after partial bladder outlet obstruction—correlation with urodynamic analysis. Urology 2000, 55:603-7.
18. Lu S.H., Wei Y.H., Chang L.S., Lin A.T., Chen K.K., Yang A.H. Morphological and morphometric analysis of human detrusor mitochondria with urodynamic correlation afterpartial bladder outlet obstruction. J. Urol., 2000:163:225-9.
19. Backhaus B.O., Kaefer M., Haberstroh K.M., et al. Alterations in the molecular determinants of bladder compliance at hydrostatic pressures less than 40 cm. HzO. J Urol 2002; 168:2600,
20. Elbadawi A. Voiding dysfunction in benign prostatic hyperplasia: trends, controversies and recent revelations. II. Pathology and pathophysiology. Urology 1998; 51:73-82.
21. Andersson K.E. Storage and voiding symptoms: pathophysiologic aspects. Urology 2003; 62:3
22. Hakenberg O.W., Linne C., Manseck A., Wirth M.P. Bladder wall thickness in normal adults and men with mild lower urinary tract symptoms and benign prostatic enlargement. Neurourol Urodyn 2000; 19:585-93.
23. Oeike M., Hofner K., Jonas U., Ubbink D., de la Rosette J., Wijkstra H. Ultrasound measurement of detrusor wall thickness in healthy adults. Neurourol Urodynam 2006; 25:308-17.
24. Tubaro A., Carter S., Hind A., Vicentini C., Miano L. A prospective study of the safety and efficacy of suprapubic transvesical prostatectomy in patients with benign prostatic hyperplasia. J Urol 2001; 166:172-6.
25. Kojima M., Inui E., Ochiai A., et al. Reversible change of bladder hypertrophy due to benign prostatic hyperplasia after surgical relief of obstruction. J. Urol., 1997; 158:89-93.
26. Elbadawi A., Yalla S.V., Resnick N.M. Structural basic of geriatric voiding dysfunction. IV. Bladder outlet obstructtion. J. Urol., 1993; 150:1681.
27. Gosling J.A., Dixon J.S. Detrusor morphology in relation to bladder outflow obstruction and instability. In: Hinman F., editor. BPH. New York: Springer-Verlag; 1983. p. 666-71.
28. Mirone V., Imbimbo C., Sessa G., et al. Correlation between detrusor collagen content and urinary symptoms in patients with prostatic obstruction. J Urol 2004; 172: 1386-9.
29. Deveaud C.M., Macarak E.J, Kucich U, Ewalt DH, Abrams WR, Howard PS. Molecular analysis of collagens in bladder fibrosis. J. Urol., 1998;160:1518-27.
30. Dinis P., Silva J., Ribeiro M.J., Avelino A., Reis M., Cruz F. Bladder C-fiber desensitization induces a long-lasting improvement of BPH-associated storage LUTS: a pilot study. Eur. Urol., 2004; 46:88-94.
31. Levin R.M., Longhurst P.A., Monson P.C., et al. Effect of bladder outlet obstruction on the morphology, physiology, and pharmacology of the bladder. Prostate 1990;9-26.
32. Malmqvist U., Arner A., Uvelius B. Contractile and cytoskeletal proteins in smooth muscle during hypertrophy and its reversal. Am J Physiol 1991; 260:C1085-93.
33. Sjuve R., Haase H., Morano I., et al. Contraction kinetics and myosin isoform composition in smooth muscle from hypertrophied rat urinary bladder. J Cell Biochem 1996; 63:86-93.
34. Levin R.M., Levin S.S., Zhao Y. Cellular and molecular aspects of bladder hypertrophy. Eur Urol 1997; 32:15-21.
35. Anderssson K.E. Bladder activation: afferent mechanisms. Urology 2002; 59:43-50.
36. Sui G.P., Rothery S, Dupont E, et al. Gap junctions and connexin expression in human suburothelial interstitial cells. BJU Int 2002;90:118-29.
37. Malmqvist U., Arner A., Uvelius B. Cytoskeletal and contractile proteins in detrusor smooth muscle from bladders with outlet obstruction: a comparative study in rat and man. Scand J Urol Nephrol 1991; 25:261-7.
38. Zhang E.Y., Stein R., Chang S., et al. Smooth muscle hypertrophy following partial bladder outlet obstruction is associated with overexpression of non-muscle caldesmon. Am J Pathol 2004; 164:601
39. Buttyan R., Chen M.W., Levin R.M. Animal models of bladder outlet obstruction and molecular insights into the basis for the development of bladder dysfunction. Eur Urol 1997; 32:32-9.
40. Steers W.D., Kolbeck S., Creedon D., et al. Nerve growth factor in the urinary bladder of the adult regulates neuronal form and function. J. Clin. Invest., 1991; 88:1709-15.
41. Park J.M., Borer J.G., Freeman M.R., et al. Stretch activates heparin-binding EGF-like growth factor expression in bladder smooth muscle cells. Am J Physiol 1998; 275: C1247-54
42. Chaqour B., Whitbeck C., Han J.S., et al. Cyr61 and CTGF are molecular markers of bladder wall remodeling after outlet obstruction. Am J Physiol Endocrinol Metab 2002:283: E765-74
43. Park J.M., Yang T., Arend L.J., Smart A.M., Schnermann J.B., Briggs J.P. Cyclooxygenase-2 is expressed in bladder during fetal development and stimulated by outlet obstruction. Am J Physiol 1997; 273:F538
44. Park J.M., Yang T., Arend L.J., et al. Obstruction stimulates COX-2 expression in bladder smooth muscle cells via increased mechanical stretch. Am. J. Physiol., 1999; 276: F129-36.
45. Park J.M., Yang T., Arend L.J., et al. Obstruction stimulates COX-2 expression in bladder smooth muscle cells via increased mechanical stretch. Am J Physiol 1999; 276: F129-36.
46. Wilborn J., Crofford L.J., Burdick M.D., Kunkel S.L., Stricter R.M., Peters-Golden M. Cultured lung fibroblasts isolated from patients with idiopathic pulmonary fibrosis have diminished capacity to synthesize prostaglandin E2 and to express cyclooxygenase-2. J. Clin. Invest., 1995; 95:1861-8.
47. Lin A.T., Chen K.K., Yang C.H., Chang L.S. Effects of outlet obstruction and its reversal on mitochondrial enzyme activity in rabbit urinary bladders. J. Urol., 1998;160: 2258-62. 
48. Elbadawi A. Functional pathology of urinary bladder muscularis: the new frontier in diagnostic uropathology. Semin Diagn Pathol 1993; 10:314-54.
49. Lin A.T., Chen M.T., Yang C.H., Chang L.S. Blood flow of the urinary bladder: effects of outlet obstruction and correlation with bioenergetic metabolism. Neurourol Urodyn 1995, 14:285-92.
50. Flameng W., Borgers M., Daenen W., Stalpaert G. Ultrastructural and cytochemical correlates ofmyocardial protection by cardiac hypothermia in man. J. Thorac. Cardiovasc. Surg., 1980:79:413-24.
51. Deveaud C.M., Macarak E.J., Kucich U., Ewalt D.H., Abrams W.R., Howard P.S. Molecular analysis of collagens in bladder fibrosis. J Urol 1998; 160:1518-27. 
52. Ferguson D.R., Kennedy I., Burton T.J. ATP is released from rabbit urinary bladder epithelial cells by hydrostatic pressure changes - a possible sensory mechanism? J. Physiol., 1997, 505:503-11.
53. Haller H., Maasch C., Lindschau C., Brachmann M., Buchner K., Luft FC. Intracellular targeting and proteinkinase C in vascular smooth muscle cells: specific effects of different membrane-bound receptors. Acta. Physiol. Scand., 1998; 164:599-609. 

Вопросы, ответы, комментарии