Введение. В настоящее время рак предстательной железы признана одним из основных медицинских проблем для мужской популяции цивилизованного мира. Рак простаты составляет около 11% злокачественных новообразований у мужчин и причиной смерти у 9% мужчин в странах Европейского Союза [1,2]. Помимо радикальной простатэктомии, радиотерапия (РТ) в виде наружного облучения и/или брахитерапии, является основным методом куративного лечения РПЖ, однако имеет более широкий спектр показаний. 

Рак простаты проявляет четкую корреляцию доза- ответ. Многочисленными исследова-ниями [7,9,19] доказана несостоятельность стандартных режимов дистанционного облучения для обеспечения куративного эффекта при РТ рака простаты, и улучшение показателей локального контроля, общей и безрецидивной выживаемости при эскалации суммарной очаговой дозы. При радиотерапии конвенционной методикой лимитирующим фактором является радиотоксичность со стороны соседних органов риска, таких, как мочевой пузырь, уретра, прямая кишка, тонкий кишечник и тазобедренные суставы. Крупные технологические достижения в течение последних 2 десятилетий в сферах средств визуализации, информационных технологий, оборудованнии для радиационной онкологии, открыли новые возможности для обеспечения высококонформального наружного облучения предстательной железы и зон распространения РПЖ, путем:

• улучшения определения мышеней облучения,
• улучшения способов планирования и подведения дозы к мышени;

Последние привели к развитию таких высококонформальных методик наружного облучения, как 3-мерная конформальная радиотерапия (3D-CRT), радиотерапия с модули-руемой интенсивностью(IMRT), радиотерапия под визуальным контролем (IGRT). Кроме того, возрос интерес к методам интерстициальной брахитерапии, которая тоже в течении последнего десятилетия все шире используется для лечения локализованного рака предстательной железы- как в качестве основного метода, так и для подведения дополнительной дозы (boost)- после облучения дистанционными способами.

3-мерная конформальная радиотерапия рака простаты (3D-CRT). 

Развитию 3D-CRT способствовало развитие и широкое применение компьютерной томо-графии в клинической практике, что дало возможность интегрировать высокоточную пространственную анатомическую информацию в планирование радиотерапии, а также осна-шение современных линейных ускорителей многолепестковыми коллиматорами. С помощью современных компьютерных планирующих систем производится трехмерная реконструкция полученных КТ снимков, на которых наносятся контуры объемов мишеней (например- простаты и семенных пузырьков) и критических структур (прямая кишка, мочевой пузырь, головки бедренных костей итд). На следующем этапе проводится выбор характеристик пучков облучения (размеры, форма, углы, интенсовность и т. д.), так чтобы обеспечить подведение назначенной дозы максимально гомогенно к мищени с одновременной минимизацией дозы на критические структуры. Компьютеризированные многолепестковые коллиматоры позволяют изменить форму пучка облучения соответственно форме мышени. Компютерная планирующая система генерирует также гистограммы доза-обьем к данному плану, что дает возможность количественной оценки гомогенности облучения мышени, а так же лучевой нагрузки на соседние критические структуры. 

Благодаря этим, стало возможным облучение объемов неправильной формы более конформально-имея полное представление о распределении дозы в пространстве (рис. 1).

Рис. 1. 3-хмерное изображение мишени, критических структур и пучков облучения при планировании 3D-CRT РПЖ.

Это, в свою очередь, дало возможность уменьшить лучевую нагрузку на окружающие нормальные ткани, и повысить дозу на мышени, что особо важно при лечении рака простаты. Указанное подтверждается результатами ряда клинических исследований (табл. 1).

Таблица 1. Рандомизированные исследования по эскалации дозы при РПЖ

При этом, сушественного увеличения частоты выраженных явлений радиотоксичноси не отмечено. Так, согласно данным исследoваний RTOG 7506 и 7706[8], у 1020 пациентов с РПЖ получивших РТ по конвенционным методикам, показатель поздной кишечной радиотоксичности 3-ей степени и выше составило 3.3%, из коих у 0.6% наблюдалась кишечная непроходимость или перфорация. Мочевые осложнения 3-ей степени и выше составили 7.7%, у 0.5% из которых требовалась хирургические операции или длительная госпитализация. По данным промежуточного анализа исследования RTOG 9406[15], при 3D-CRT с дозой 79.2Гр, и со сроком наблюдения 3.3 года, обший показатель поздней кишечной и мочевой токсичности 3-й степени и выше составило 2,4%. При данном уровне суммарной очаговой дозы не отмечалось также и увеличения частоты острой радиотоксичности по срав-нению с историческим контролем [10]. 

Радиотерапия с модулируемой интенсивностью (IMRT)

Радиотерапия с модулируемой интенсивностью представляет собой более сложный вариант трехмерной конформальной радиотерапии. Если при 3D-CRT каждый пучок имеет одинаковую интенсивность, то при IMRT интенсивность пучка непостоянна во времени и пространстве. При планировании IMRT с помощью специальной программы каждый пучок виртуально делится на множество лучей, каждый из которых имеет различную интенсивность. Другое интересное рещение, лежачее в основе IMRT, это обратное планирование (inverce planning). Сущность последнего состоит в том, что в отличиe от 3D-CRT, где оптимизация распределения дозы в мишени и критических структурах достигается путем повторного мануального изменения геометрических и физических характеристик пучка (прямое планирование-forward planning) и оценки полученного при этом дозного распределения, при обратном планировании врачом/физиком определяется идеальное распределение дозы в объемах интереса, а планирующая система расчитывает количество, геометрические и физические параметры соответствующих пучков, изменения интенсивности отдельных составляющих лучей пучка, необходимые для получения заданного распределения дозы. С помощью компьютеризированного многолепесткового коллиматора меняется форма поля и интенсивность облучения во время сеанса в соответствии с выработаным планом. Фактически, мишень облучается множеством маленьких лучей, разной интенсивности и направленности. 

Преимущество IMRT становится более ясной, когда объем мишени имеет сложную форму и вогнутости вокруг прилежащих нормальных структур, и методика позволяет получить необходимую дозу в объеме любой формы. Это особенно важно при облучении простаты и семенных пузырьков, когда объем мишени сзади охватывает переднюю стенку прямой кишки (рис. 2). 

Рис.  2. Различие распределения дозы при  3D-CRT и ИМРТ

В настояшее время РПЖ является самой частой локализацией, при которой применяется IMRT. IMRT дает возможность дальнейшей эскалации дозы без увеличения поздних явлений радиотоксичности. В исседовании Burman et al [3] показана возможность подведениия дозы 81Гр к планируемому объему с помощью 5-польного IMRT, без превышения толерантных доз мочевого пузыря и прямой кишки. Той же группой [20] впервые были опубликованы данные по IMRT в дозе 81Гр 61 больных с локализованным РПЖ. Отмечено значительное уменьше-ние ректальной радиотоксичности 2-ой степени (RTOG) по сравнению больных получивших 3D-CRT в той же дозе (2% vs 14%), а так же незначительное улучшение 5-летней выживаемости без биохимического возврата. Согласно результатам более крупного исследования опубликованного в 2002г. [21], с вовлечением 772 пациентов, из которых 698 получили 81Гр, а 74 пациентов-86 Гр, острая ректальная токсичность 2-ой степени составила 4.5%, острые реакции 2-й степени со стороны мочевого пузыря- 28%. Поздная кишечная радиотоксичность 2-й и 3-й степени были соответственно 1.5 и 0.1%, поздние реакции 2-ой и 3-ей степени со стороны мочевого пузыря – 9.0 и 0.3%. 3-хлетние показатели выживаемости без биохимического возврата для благоприятной, промежуточной и неблагоприятной прогностических групп составили соответственно 92%, 86% и 81%. Результаты данного, а так же, других аналогичных исследований доказывают явные преимущества IMRT по сравнению с конвенционным облучением и 3D-CRT. 

Радиотерапия под визуальным контролем (IGRТ)

Радиотерапия под визуальным контролем подразумевает применение встроенных в радиотерапевтический аппарат визуализируюших устройств. Последние позволяют визуализировать мишень облучения непосредственно во время процедуры облучения, тем самим минимизируя неточности подведения дозы из-за физиологических движений органов (например- разное наполнение прямой кишки или мочевого пузыря при последующих сеансах во время лечении РПЖ), уменьшения размеров опухоли в течение РТ или неточностей при укладке больного. Для онлайн визуализации используются, как устройства с применением простой рентгенскопии, так и более современные компьютерно-томографические приставки с конусовидным пучком. 

Применение IGRT быстро расширяется в клинической радиотерапии. И хотя пока нет результатов крупных рандомизированных исследований, сушествуют твердые теоретические предпосылки, что улучение качества и точности проведения РТ приведет к увеличению выживаемости и уменьшению осложнений РТ при РПЖ [11].

Брахитерапия

Хотя впервые иглы с радием были применены для лечения рака простаты Баррингером в 1915г., повышенный интерес к методу возник начиная с 1983г. когда Holm [6] предложил трансперинеальное введение радиоактивных игл и источников в простату под контролем трансректальной сонографии (рис. 3).

Рис. 3. Трансперинеальное введение игл под контролем трансректальной сонографии

В настоящее время применение 3-мерного трансректального сонографического исследова-ния для планирования и контроля за процессом введения радиоактивных источников; высококачественне источники, современные планирующие системы, позволяют получить максимально конформное и равномерное подведение высоких доз к простате и семенным пузырькам, не выходя за пределы толерантности мочевого пузыря и прямой кишки. Для брахитерапии РПЖ применяются как перманентные имплантации открытих источников, так и afterloading-системы, с последующим введением полых игл и шагающим источником.

Основными источниками для перманентных имплантации являются Йод-125 с периодом полураспада 60 дней и Палладии-103, с периодом полураспада 17 дней. Оба источника обладают низкой энергией излучения- 28КэВ и 21КэВ соответственно.

Строго каллиброванные источники впаиваются в миниатюрные биосовместимые титановые цилиндры, которые вводятся в простату трансперинеально, в соответствии с выработаным планом лечения. Титановые цилиндры остаются в простате до конца жизни пациента, и в течении нескольких месяцев происходит медленное низкодозное (Low Dose Rate, низкодозная брахитерапия) облучение тканей. Низкая энергия, активность, миниатюрные размеры, и строгое, заранее запланированное расположение источников обеспечивают равномерное распределение назначенной дозы в пределах планируемого объема с резким уменьшением поглащенной дозы за его пределами. 

Лечение перманентными источниками применяется как в качестве монотерапии, так и в сочетании с дистанционными методами облучения. По данным Grimm, et al. [4] и Potters et al. [13], 10-12-летняя выживаемость без биохимического возврата больных получивщих монобрахитерапию Йодом-125 составило от 87 до 93%. По данным группы исследователей из Moffit Cancer Centre, сочетание низкодозной брахитерапии с дистанционным облучением у пациентов с РПЖ с промежуточным и высоким риском позволило достигнуть 15-летней выживаемости без биохимического возврата 80.3% и 67.2% соответственно [17].

Брахитерапия с временными источниками подразумевает применение источников с более высокой активностью (High Dose Rate, HDR, высокодозная брахитерапия), которые позволяют подводить к мишени более высокие дозы за более короткое время (в пределах 100-300Гр/час). Лечение проводится с помощью специального аппарата (система remote afterloading), который обеспечивает поочередное вхождение через катетер так называемого шагающего источника в заранее введенные в простату специальные иглы, с остановкой (и облучением) в определенных отрезках иглы, соответственно плану. Основной источник для высокодозной брахитерапии- Иридии-192, с энергией излучения 380КэВ. Облучение проводится несколькими фракциями (1-10) с разовой дозой от 5-10Гр.

Чаще, при РПЖ HDR-брахитерапия применяется для подведения дополнительной дозы (boost) к простате, после облучения дистанционными способами, хотя проводимые в последние годы исследования по применению HDR-брахитерапии в качестве монотерапии свиделельствуют о возможной высокой эффективности и хорошей переносимости последнего [18], и создают перспективы для применения высокодозной брахитерапии в качестве альтернативы остальным методам основного лечения РПЖ.

Заключение.

Новые технологические развития в радиотерапии создают широкие воз-можности для улучшения качества и повышения эффективности лечения рака предстательной железы. Имеющиеся данные доказывают значительное преимущество новых методик перед конвенционными и подтверждают целесообразность усилий и финансовых затрат направленные к внедрению и применению современных технологии в радиотерапии РПЖ.

Литература

1. Black R.J., Bray F., Ferlay J., Parkin D.M. Cancer incidence and mortality in the European Union: cancer registry data and estimates of national incidence for 1990. Eur. J. Cancer., 1997;33(7):1075-1107.
2. Bray F., Sankila R., Ferlay J., Parkin D.M. Estimates of cancer incidence and mortality in Europe in 1995. Eur. J. Cancer., 2002; 38(1): 99-166.
3. Burman C., Chui C.S., Kutcher G., Leibel S., Zelefsky M., LoSasso T., et al. Planning, delivery, and quality assurance of intensity-modulated radiotherapy using dynamic multileaf collimator: a strategy for large-scale implementation for the treatment of carcinoma of the prostate. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1997;39:863–73.
4. Grimm P.D., Blasko J.C., Sylvester J.E., et al. 10-year biochemical (prostate-specific antigen) control of prostate cancer with (125)I brachytherapy. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2001; 51:31-40.
5. Guerrero Urbano M.T. et al.; Clinical use of intensity-modulated radiotherapy: part II. Review article. The British Journal of Radiology, 77 (2004), 177–182
6. Holm H.H., Juul N., Pedersen J.F., et al. Transperineal 125iodine seed implantation in prostatic cancer guided by transrectal ultrasonography. J. Urol., 1983;130:283-286.
7. Kupelian P., Kuban D., Thames H., Levy L., Horwitz E., Martinez A., Michalski J., Pisansky T., Sandler H., Shipley W., Zelefsky M., Zietman A. Improved biochemical relapse-free survival with increased external radiation doses in patients with localized prostate cancer: the combined experience of nine institutions in patients treated in 1994 and 1995. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 2005;61(2):415-419.
8. Lawton C.A., Won M., Pilepich M.V., Asbell S.O., Shipley W.U., Hanks G.E., Cox J.D., Perez C.A., Sause W.T., Doggett S.R., et al. Long-term treatment sequelae following external beam irradiation for adenocarcinoma of the prostate: analysis of RTOG studies 7506 and 7706. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1991 Sep;21(4):935-9.
9. Leibel S.A., Zelefsky M.J., Kutcher G.J., Burman C.M., Mohan R., Mageras G.S., Ling C.C., Fuks Z. Thebiological basis and clinical application of three dimensional conformal external beam radiation therapy in carcinoma of the prostate. Semin Oncol 1994;21(5):580-597.
10. Michalski J.M., Winter K., Purdy J.A., Perez C.A., Ryu J.K., Parliament M.B., Valicenti R.K., Roach M 3rd, Sandler H.M., Markoe A.M., Cox JD. Toxicity after three-dimensional radiotherapy for prostate cancer with RTOG 9406 dose level IV. Int J. Radiat. Oncol. Biol Phys. 2004 Mar 1;58(3):735-42.
11. Mundt A.J., et al, Varian IGRT Technology. PPT, AAMD Meeting March 16-17, 2007 Stevenson, Washington, USA.
12. Pollack A., Zagars G.K., Smith L.G., et al. Preliminary results of a randomized radiotherapy dose-escalation study comparing 70 Gy with 78 Gy for prostate cancer. J. Clin. Oncol., 2000;18:3904-3911.
13. Potters L., Morgenstern C., Calugaru E., et al. 12 year outcomes following permanent prostate brachytherapy in patients with clinically localized prostate cancer. J. Urol., 2005; 173: 1562-1566.
14. Randy V. Heysek, Modern Brachytherapy for Treatment of Prostate Cancer.; Cancer Control July 2007, Vol 14, No. 3
15. Ryu J.K., Winter K., Michalski J.M., Purdy J.A., Markoe A.M., Earle J.D., Perez C.A., Roach M 3rd, Sandler H.M., Pollack A., Cox J.D. Interim report of toxicity from 3D conformal radiation therapy (3D-CRT) for prostate cancer on 3DOG/RTOG 9406, level III (79.2 Gy). Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2002 Nov 15;54(4):1036-46. 
16. Sathya J.R., Davis I.R., Julian J.A., et al. Randomized trial comparing iridium implant plus external-beam radiation therapy with external-beam radiation therapy alone in node-negative locally advanced cancer of the prostate. J. Clin. Oncol., 2005;23:1192-1199.
17. Sylvester J.E., Grimm P.D., Blasko J.C., et al. 15-Year biochemical relapse free survival in clinical Stage T1-T3 prostate cancer following combined external beam radiotherapy and brachytherapy; Seattle experience. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2007; 67:57-64. Epub 2006 Nov 2.
18. Yoshioka Y., Nose T., Yoshida K., Oh R.J., Yamada Y., Tanaka E., Yamazaki H., Inoue T., Inoue T. High-dose-rate brachytherapy as monotherapy for localized prostate cancer: a retrospective analysis with special focus on tolerance and chronic toxicity. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2003 May 1;56(1):213-20.
19. Zelefsky M.J., Leibel S.A., Gaudin P.B., Kutcher G.J., Fleshner N.E., Venkatramen E.S., Reuter V.E., Fair W.R., Ling C.C., Fuks Z. Dose escalation with three-dimensional conformal radiation therapy affects the outcome in prostate cancer. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1998;41(3);491-500.
20. Zelefsky M.J., Fuks Z., Happersett L., Lee H.J., Ling C.C., Burman C.M., et al. Clinical experience with intensity modulated radiation therapy (IMRT) in prostate cancer. Radiother Oncol 2000;55:241–9.
21. Zelefsky M.J., Fuks Z., Hunt M., Yamada Y., Marion C., Ling C.C., et al. High-dose intensity modulated radiation therapy for prostate cancer: early toxicity and biochemical outcome in 772 patients. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 2002;53:1111–6.
22. Zietman A.L., DeSilvio M.L., Slater J.D., et al. Comparison of conventional-dose vs high-dose conformal radiation therapy in clinically localized adenocarcinoma of the prostate: a randomized controlled trial. JAMA. 2005; 294: 1233-1239.