Ключевые слова: инсульт, генетические факторы, распространенность

Сосудистые заболевания мозга на про­тяжении многих лет сохраняют чрезвычайную медико-социальную значимость, будучи одной из актуальных проблем современной неврологии. Отмечаемый рост распространен­ности сосудистых заболеваний тесно связан с  увеличением частоты острых нарушений мозгового кровообращения. В свою очередь,  ишемический инсульт, будучи наиболее тяжелой формой острого нарушения мозго­вого кровообращения,  определяется патоге­нет­ичес­кой гетерогенностью, базирующейся на многообразии причин его развития [14]. Следует особо подчеркнуть, что все большее число специалистов обращает серьезное внимание  на роль коморбидных заболеваний в этиопатогенезе ишемического инсульта.

Более того, сегодня  в практике гериатрии  боль­шинство больных отмечает безусловное влия­ние  сочетанной патологии на развитие и течение инсульта. Привлекает  внимание и воздействие ишемического инсульта на последующее развитие коморбидных болезней и общее состояние пожилых больных.  Все эти аспекты, к сожалению, до сих пор не стали  предметом  многосторонних исследований,  несмотря на всю очевидную  их актуальность.  Нижеприведенный обзор имеющейся литера­туры построен с углубленным  анализом дан­ных, что позволило прийти к некоторым зна­чимым теоретическим положениям. 

Эпидемиология инсульта. По данным многоцентровых эпидемиологических ис­сле­до­ваний,  инсульт переносят в течение года около 6 млн человек [25]. В разных странах частота инсульта варьирует от 1,3 до 7,4 на 1000 жителей [14]. В последние годы ишемический инсульт, имея тенденцию к увеличению, в большинстве экономически развитых странах занимает второе место в структуре общей смертности и  первое место среди причин стойкой утраты работоспособ­нос­ти, являясь основной причиной инвалиди­зации населения [10,14,37]. Многие авторы утверждают, что среди лиц, повторно перенесших инсульт, возможность летального исхода больше. Так, в течение первого года умирает 5-25% пациентов, в течение трех лет этот показатель увеличивается до 18%, а к пяти годам смертность от инсульта возрастает до 20-40% [25]. По представленным данным ряда других авторов, 30-дневная летальность после инсульта составляет 35%.

В течение первого месяца умирают 35% больных, в течение года–50%. В 55% случаев больные, дожившие до третьего года после перенесен­ного инсульта, высказывают разные жалобы относительно качества жизни. Всего у 20% выживших больных восстанавливается рабо­тоспособ­ность [37]. В России  ежегодно регис­трируется более 450 000 случаев инсульта, т.е. каждые 1,5 минуты один из россиян впервые переносит это заболевание  [14]. Частота инсульта среди городского населения составляет 2,5-3,0, а среди сельского населе­ния 1,9 на 100 000 жителей. Инсульт является основной причиной инвалидизации населения – около 3,2 на 10 000 жителей [13]. Согласно публикациям ВОЗ, затраты на одного больного с инсультом в среднем составляет 55-73 тыс. долларов в год [25]. Среди всех видов инсуль­тов преобладает ишемический тип, который встречается в 5 раз чаще, чем геморраги­ческий [22]. Однако принято считать, что течение геморрагического инсульта отлича­ет­ся большей степенью тяжести. Об этом сви­детель­ствует большая летальность среди больных геморрагическим инсультом, которая сос­тавляет 75-85%, летальность при ише­ми­ческом инсульте составляет 30-40% [18].                 

Этиология инсульта при сочетанных забо­леваниях. Возникающий при расстройстве ге­мо­динамики в системе определенного ма­гистраль­ного сосуда  головы или сосудов мозга инсульт является грозным осложнением хронической цереброваскулярной недостаточ­нос­ти или следствием остро развивающейся тром­боэмбо­лии магистральных сосудов голо­вы и внутричерепных сосудов [7]. В возник­но­вении и прогрессировании этого полиэтиоло­ги­чного и патогенетически многокомпонент­но­го  заболевания  большое значение имеют  внеш­ние и внутренние  патогенные факторы.

В настоящее время известно более 20 факторов риска, действие которых увеличивает возмож­ность возникновения и развития инсульта и его осложнений [21]. Наиболее значимыми из них являются: немодифицируемые  факторы риска развития инсульта – возраст, пол, отягощенная наследственность по инсульту. К важнейшим модифицируемым факторам риска развития инсульта относятся  артериальная гипертония, сахарный диабет, гиперхолес­тери­не­мия, атеросклеротический стеноз церебраль­ных и прецеребральных артерий, курение, ожи­рение, злоупотребление алкоголем, ги­по­ди­намия, избыточное употребление соли,  со­циально - экономические факторы [28].

Среди модифицируемых факторов отдельное место придается заболеваниям  сердца: мерцатель­ной аритмии, инфаркту миокарда, аневризме лево­го желудочка, ревматическим пора­же­ниям клапанов сердца, миокардиопатиям, бакте­риаль­ному эндокардиту [6]. По мнению ряда зарубежных исследователей,  к числу важнейших  факторов риска  относятся  также и некоторые сочетанные заболевания, в част­ности, так называемый смертельный квинтет, включающий повышение артериального давле­ния, гиперхолестеринемию, снижение толе­рант­ности к глюкозе,  курение, гипертрофию ле­вого желудочка.  Наличие трех из 5 фак­торов риска у одного человека, приводит к повышению вероятности развития инсульта в 8 раз, при выявлении всех 5 – инсульт возникает в 33% случаев [38]. Ряд авторов указывают на линейную зависимость между заболеваемостью инсультом и возрастом.

По многочисленным данным на каждые 10 лет жизни втрое увеличивается риск развития инсульта. У мужчин, как правило, заболевание выявляется в возрасте старше 55 лет, а у женщин – старше 65 лет [5]. В то же время в последние годы в экономически развитых странах отмечается значительный рост заболеваемости среди сравнительно молодых лиц (моложе 55 лет). По ряду эпидемиологических исследований заболеваемость инсультом до 60 лет среди мужчин в 3-4 раза выше, чем среди женщин. В старшей возрастной группе (старше 65-70 лет) заболеваемость выравнивается. Некоторые авторы связывают это с содержанием у женщин эстрогенов, которые вызывают вазопротективный эффект [11]. Кроме того, считается, что эстрогены оказывают влияние на липидный обмен, предотвращая развитие атеросклероза, который является основным фактором возникновения инсульта.

Показано, что до наступления менопаузы риск развития инсульта у женщин в 8-10 раз меньше, чем у мужчин того же возраста. В менопаузе защитное действие эстрогенов уменьшается, и риск возникновения инсульта увеличивается. Высокому риску развития инсульта под­вержены лица, близкие родственники которых  страдали теми или иными нарушениями цере­браль­ного кровообращения. Такая нас­ледствен­ная предрасположенность проявля­ет­ся преимущественно у пациентов сравнительно молодого и среднего возраста (до 55 лет) [5].

В старших возрастных группах генетические факторы оказываются менее значимыми, усту­пая место многочисленным приобретенным факторам риска (АГ, СД, курение ожирение и т.д.) [11,30]. Наследственная предраспо­ло­жен­ность к сравнительно раннему возникно­ве­нию инсульта  определяется генетически де­тер­минированным повреждением различных звеньев метаболизма липидов, нарушением струк­туры и функции эндотелия, активности фер­ментативных систем гладкомышечных кле­ток, сдвигами в  функционировании сосу­дис­то-тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза и т. п. [15]. Ишемический инсульт примерно в 95% случаев вызван атероскле­ро­зом церебральных и прецеребральных артерий [32]. 

Будучи одним из основных заболеваний церебральных и прецеребральных артерий, атеросклероз приводит к  ишемическим нару­ше­ниям мозгового кровообращения. К основ­ным факторам риска атеросклероза относятся  возраст, мужской пол, курение, ар­те­риаль­ная гипертония, сахарный диабет, дислипидемия с повышенным  содержанием ЛНП, ЛОНП и низким ЛВП [5,34,35,40].  Рядом авторов показано, что  атероматозные бляшки поражают прецеребральные (сонные, позвоночные), крупные и средние церебраль­ные артерии, преимущественно в местах их деления, извитости и слияния [24].

Полагаем,  что в настоящее время есть все основания   счи­тать дейстие нанобактерий  еще одним  веду­щим фактором  развития атеросклероти­ческой бляшки дополнительно к хламидиям, холес­терину, кальцификации. Развитие атеро­склероти­ческой бляшки  сопровождается ее изъязвлением и тромбообразованием [16]. Повреждение эндотелия интимы сосудов, замедление и турбулентность кровотока в области стеноза, повышенная агрегация эле­мен­тов крови, коагуляция фибрина, угнетение локального фибринолиза – все эти факторы являются определяющими в патогенезе  тром­бо­обра­зования [6,51]. 

Рост атеротромбо­тичес­кой бляшки может привести к сужению просвета артерии и к  еe полной закупорке. В прецеребральных артериях бляшки обра­зу­ют­ся, главным образом,  в области проксималь­ных отделов внутренней сонной и позвоноч­ной артерий. Церебральные артерии чаще пора­жаются в области Виллизиева круга [13]. Снижение кровотока возникает при стенозе более 75% площади просвета артерии и далее нарастает пропорционально степени сужения [13].  При этом фрагменты тромба и атеро­скле­ро­тической бляшки могут стать источ­ни­ком эмболии более дистального отдела арте­рии (артерио-артериальная эмболия). 

Если мягкие, рыхлые бляшки  приводят к эмболии,  то плотные – способствуют стенозированию (окклюзии) артерий, резко ограничивая кро­во­ток [26].  При постепенном развитии атеро­тромбоза формируется коллатеральное кровоснабжение, поэтому закупорка одной или даже нескольких прецеребральных артерий (например, внутренней сонной и позвоночной) может не привести к локальной ишемии мозга и протекать бессимптомно. Исход атеросклеротического тромбоза или эмболии определяется скоростью его разви­тия, локализацией закупорки, состоянием кол­ла­тераль­ного кровообращения и активностью фибринолитической системы крови [29].

Уста­нов­лено, что в случаях быстрого атеротром­боза или эмболии прецеребральной либо цере­браль­ной артерии возможности кол­латераль­ного кровообращения ограничены, но возможен лизис тромба или эмбола вследствие повышения фибринолитической активности крови. В тех случаях, когда защитные меха­низ­мы не могут компенсировать атеросклеро­тический стеноз или закупорку артерии, раз­ви­вается локальная ишемия мозга, которая может привести к инфаркту мозга [29].

Атеро­тромбоз и атероэмболия  обусловливают около 50% ишемических нарушений мозгового кровообращения вследствие прекращения или замедления тока крови в бассейне кро­воснабжения закупоренной либо суженной артерии. Примерно  у 75%  пожилых больных  сгусток крови в артерии становится причиной кратковременной блокады – микроинсульта с  поражением очень небольшого участка ткани головного мозга. Кроме того, микроинсульт происходит в тех случаях, когда крупная артерия оказалась сужена в результате атеросклероза таким образом, что мозг не получает необходимого количества крови [13].

Некоторые авторы считают, что снижение мозгового кровотока на 60% является критическим для развития инсульта [15,29]. В части (5-10%) случаев ишемический инсульт вызван относительно редким заболеванием, приводящим к поражению (закупорке или сужению) прецеребральных и церебральных артерий и вследствие этого к локальной ишемии мозга. Расслоение прецеребральных и реже церебральных артерий составляет причину около 2% случаев ишемического инсульта, оно чаще встречается у молодых женщин. Возникшее вследствие травмы, неудачной манипуляции на шейном отделе позвоночника или аномалии развития рас­слоение внутренней сонной артерии и поз­во­ночной артерии способствует образованию под интимой артерии гематомы, что вызывает сужение ее просвета и может быть причиной тромбоза или эмболии, обеспечив развитие инсульта [26].

Другой причиной возникно­ве­ния инсульта является фиброзно-мышечная дисплазия, которая может развиваться в одной или обеих внутренних сонных артериях и проявляется гиперплазией интимы и среднего слоя артерии, что приводит к час­тич­ному или полному закрытию просвета артерии и иногда осложняется расслоением с последующим стенозом или образованием анев­ризмы [15]. Редкой причиной ишемичес­ко­го инсульта может быть артериит мозговой ар­терии, который способен привести к стенозированию артерии до полной ее ок­клю­зии или быть источником артерио-арте­риаль­ной тромбоэмболии.

В качестве причин ин­фекцион­ного артериита известны сифилис, малярия, риккетсиозные заболевания, тубер­ку­лез, аспергиллез, мукомикоз, опоясываю­щий герпес, трихиноз, мансониевый шисто­миоз, болезнь Лайма. Неинфекционный артериит церебральных артерий может возникнуть при системной красной волчанке, узелковом периартериите, гранулематозном ангиите, височ­ном артериите, болезни Такаясу, болезни Бехчета, гранулематозе Вегенера, ревма­то­идном артериите, синдроме Шегрена, сар­ко­идозе. Некоторые авторы утверж­дают, что гематологические заболе­вания, приводящие к гиперкоагуляции и повышенной вязкости крови, являются предрасполагающими фак­то­рами для развития тромбозов в церебральных артериях (реологи­ческий инсульт) [39].

Пока­зано, что при эритремии (полицитемии) повы­ша­ется коли­чество эритроцитов, увеличи­вается вязкость крови и у 10-20% больных воз­никают ишемические нарушения мозгового кровообращения. Тромбоцитемия сопровож­да­ется повышением числа тромбоцитов и ги­пер­коагуляцией крови, что может ослож­ниться ишемическим нарушением мозгового кровообращения. При тромбоцитопенической пурпуре возникает повреждение эритроцитов, что приводит к гемолитической анемии и множественному церебральному тромбообра­зо­­ванию; окклюзия церебральных артериол вы­зывает формирование множественных мел­ких инфарктов мозга. Серповидно-клеточная анемия сопровождается изменением струк­ту­ры эритроцитов, приводящей к повышенной вязкости крови и вследствие этого к мно­жествен­ной окклюзии мелких сосудов, что может быть причиной инфарктов мозга.

Причинами гиперкоагуляции могут быть раз­лич­ные типы диспротеинемий (макро­гло­були­немия, криоглобулинемия, множественная миелома), которые приводят к ишемическим нару­шения  мозгового кровообращения. По­вы­шенная вязкость крови при лейкемии, сопровождающейся лейкоцитозом,  по мнению многих авторов, также может привести к инсульту. Кроме перечисленного одним из значимых проявлений гиперкоагуляции явля­ется синдром диссеминированного внутрисо­су­дистого свертывания, возникший при раз­лич­ных патологических процессах, сопровож­дающихся массивным разрушением тканей (например, ожоги, тяжелые инфекционные заболевания, массивные травмы тканей), что приводит к мелким множественным ин­фарктам мозга и других органов.

Закупорка прецеребральной или церебральной артерии может привести (при отсутствии адекватного коллатерального кровообращения) к локаль­ной ишемии головного мозга, сопровождаю­щейся каскадом патобиохимических реакций и приводящей к необратимому повреждению нервной ткани. Многие исследования пока­за­ли, что при некоторых иммунных патологиях образование антифосфолипидных антител, включая волчаночный антикоагулянт и ан­тикарди­оли­пиновые антитела (антифосфоли­пидный синдром), представляют не столь редкую причину инфаркта мозга, особенно в молодом возрасте [19]. В ряде случаев воз­никновению инсульта у женщин способствует прием оральных контрацептивов. Препараты с содержанием эстрогенов более 50 мг дос­то­верно повышают риск ишемического инсульта. Особенно неблагоприятно сочетание их приема с курением и повышенным АД [43]. 

Ста­тистически доказано, что курение увели­чи­вает риск развития инсульта вдвое, ускоряет развитие атеросклероза сонных и коронарных артерий. Многие исследователи пришли к заключению, что прекращение курения при­водит через 2-4 года к снижению риска инсульта [25]. Изменения шейного отдела позвоночника, приводящие к компрессии поз­воноч­ных артерий (остеохондроз позвоноч­ника, деформирующий спондилез, аномалии краниоцеребральной области), способствуют развитию инсультов в вертебрально-ба­зи­лярном бассейне [36]. Причинами развития инсульта может стать сдавление внутричереп­ных артерий при объемных процессах: тен­торальное вклинение – сдавление задней моз­го­вой артерии; гигантская аневризма – сдавление средней мозговой артерии. Другим нераспространенным фактором развития ин­суль­та является нарушение центральной гемо­ди­намики, одним из проявлений которого является  кардиальный гиподинамический синдром. 

Он проявляется в нарушении крово­обращения, сердечного ритма, снижением минутного объема крови и ударного объема крови, что приводит к снижению кровотока в артериальной системе мозга. Развивается гипо­кине­тический вариант гемодинамики с низ­кими показателями АД, что приводит к срыву механизмов ауторегуляции мозгового крово­обра­щения и формированию тромботического инсульта или развитию ишемии мозга по типу сосудисто-мозговой недостаточности (гемо­дина­мический инсульт). Эти виды инсультов чаще развиваются в ночные часы у пожилых людей (ночной инсульт), т.к. в это время суток уровень АД наиболее низкий  [13,29]. В редких случаях гемодинамические ише­мические нарушения мозгового кровообра­ще­ния возникают по механизму обкрадывания – ишемии мозга вследствие отвлечения крови в периферическую систему кровообращения.

Например, при синдроме подключично-позвоночного обкрадывания кровоснабжение руки на стороне закупоренной подключичной артерии осуществляется за счет кро­воснаб­жения мозга и может привести к его ишемии. Возникшая вазоконстрикция, после суба­рахноидаль­ного кровоизлияния, а так же обратимый спазм сосудов неизвестной этио­ло­гии или возникший на фоне мигрени, травмы или эклампсии беременных, тоже способст­вуют развитию инсульта [26,49]. Все приведен­ные  факторы, способные изменить то или иное проявление инсульта, безусловно, могут действовать вкупе, что определяет поли­этиоло­ги­чность и патогенетическую  много­компонентность  развития  инсульта. 

Патогенез инсульта при сочетанных заболеваниях. В последние годы накоплены новые данные о метаболических аспектах патогенеза ишемического инсульта, стадий­нос­ти изменений биохимических процессов, ультраструктуры и гемодинамики головного мозга [13,13].  Рядом авторов показано, что основным патогенетическим фактором инсуль­та является недостаточный приток крови к опре­деленному участку мозга с последующим развитием очага гипоксии и далее – некрозо­обра­зованием [28]. Ограничение очага ишемии определяется возможностью развития кол­латераль­ного кровообращения. Зона ишемии окружает очаг инфаркта мозга, а вторичные повреждающие факторы (цитотоксины, высво­бождающиеся из поврежденных нейронов, отек мозга, местное нарушение мозгового кро­во­обращения) способствуют увеличению выра­жен­ности неврологической дисфункции.

Ис­следо­вания  последних лет привели к новому  этапу  в понимании процессов повреждения нервной ткани при церебральной ишемии;  подтвердили  сопряженность  между процес­сами  острой фокальной церебральной ишемии (процессуальности) и инфарктом мозга – стойким морфологическим дефектом его, что определяется обратимостью или необра­ти­мостью метаболических нарушений [12]. Отли­чия ишемического инсульта от преходящих нарушений мозгового кровообращения (тран­зи­торных ишемических атак) не ограничи­ва­ются только более длительным  или стойким сох­ранением очаговых неврологических сим­п­то­­мов. Ишемический инсульт представляет ка­чественно особое состояние, являясь ин­тегрирован­ным выражением комплекса гемо­ди­намических и метаболических изменений, происходящих в ткани мозга на определенной стадии недостаточности его кровоснабжения и предопределяющих формирование нео­бра­ти­мых морфологических изменений в веществе мозга  [28] с развитием соответствующих кли­ни­ческих явлений. 

Формирование острой це­ре­браль­ной ишемии запускает патоби­охи­ми­чес­кие каскадные реакции, которые проте­ка­ют во всех основных компартментах ЦНС и вызывают изменения нейронального пула, астроцитоз, микроглиальную активацию и сочетанную с ними дисфункцию трофического обеспечения мозга [7]. Исходом каскадных реакций является формирование инфаркта, происходящее по двум механизмам: некроти­че­ской смерти клетки и апоптоза – генети­чески запрограммированной смерти [12].

Ана­лиз современных представлений о  патогенезе инсульта  позволил в настоящее время пос­тро­ить следующую схему последовательных этапов ишемического каскада на основе их причинно-следственных связей и значимости для терапии:

1. этап – снижение мозгового кровотока;
2. этап – глутаматная эксайтотоксичность;
3. этап – внутриклеточное накопление каль­ция;
4. этап – активация внутриклеточных фер­мен­тов;
5. этап – повышение синтеза NO и развитие оксидантного стресса;
6. этап – экспрессия генов;
7. этап – отдаленные последствия ишемии (реак­ции местного воспаления, микро­васкулярные нарушения, повреждения ГЭБ);
8. этап – апоптоз.

Показано, что этапы реакций  ткани мозга на ишемию взаимосвязаны [13]. Тяжесть ише­мического инсульта, прежде всего, определя­ется глубиной снижения мозгового кровотока, длительностью дореперфузионного периода и объемом  ишемии.  Большинством специалис­тов в настоящее время принято разделение про­цес­са снижения уровня кровотока в сосу­дах головного мозга на три уровня. При снижении уровня кровотока до 70-80% (менее 50-55 мл на 100 г ткани мозга в 1 мин – первый критический уровень) возникает первая реакция в виде торможения белкового синтеза. По мнению многих авторов [38], сни­жение синтеза белков может быть обусловлено рассредоточением рибосом, наблюдаемых на первых этапах ишемии. В то же время даже при тотальном торможении процесса вклю­че­ния аминокислот в белковые молекулы синтез определенных белков продолжается [32].

Как показано, дальнейшее снижение кровотока до 50-55% от нормальной величины (35мл/100г в 1 мин – второй критический уровень) сопро­вож­дается  активацией анаэробного глико­ли­за, увеличением концентрации лактата, разви­тием лактат-ацидоза и тканевого цитотокси­чес­кого отека [13]. Моментом, запускающим развитие отека, является проникновение в нейроны  жидкости  из экстрацеллюлярного пространства, обусловленное нарушением мем­бранной проницаемости. Набухание клеток вызывает интрацеллюлярный отек, затем к нему присоединяется экстрацеллюлярный (вазогенный) отек из-за нарушения ГЭБ и накопления в поврежденной зоне недо­окислен­ных продуктов, образующихся в условиях анаэробного гликолиза. В результате отека увеличивается объем мозга и возрастает внутричерепное давление [11,46].

Это при­во­дит к развитию дислокационного синдрома. Нарастающая ишемия (снижение кровотока до 20мл/100г в 1 мин – третий критический уровень), приводит к снижению синтеза АТФ, формированию энергетической недостаточ­ности и, как следствие,  к дисфункции каналов активного ионного транспорта, дестабилизации клеточных мембран и избыточному выбросу возбуждающих аминоацидергических нейро­трансмит­теров – глутамата и аспартата, действие которых обеспечивает дополнитель­ный цитотоксический эффект.  Через несколь­ко минут ишемии начинаются отчетливые из­ме­нения метаболизма нейронов. Происходит выброс глутамата и аспартата; глутамат активирует NMDA - каналы, способствующие входу ионов кальция в клетку; повышение концентрации внутриклеточного кальция при­во­дит к активации мембранных фосфолипаз, разрушению фосфолипидных структур мем­бран и высвобождению свободных жирных кислот с последующим накоплением прос­та­глан­динов, лейкотриенов и тромбоксанов [43,51].

Развивается лактатацидоз. Показано, что основные патологические изменения в ишемизированной ткани предопределяются биохимическими изменениями данного участ­ка.  Важным звеном в развитии ишемических нарушений является повышение концентрации кальция внутри клетки, которое вызвано высво­бождением кальция из митохондрий в условиях высокой концентрации натрия и свободных жирных кислот, и из эндоплазмати­чес­кого ретикулума при недостатке АТФ [18].  Следует добавить, что повышение концен­тра­ции внутриклеточного кальция способствует активации мембранных фосфолипаз, что приводит к разрушению фосфолипидных струк­тур мембран и высвобождению сво­бодных жирных кислот. В результате мета­бо­лизма одной из этих жирных кислот, арахидоновой кислоты, могут образоваться простагландины, лейкотриены и тромбоксаны, обладающие разрушительным действием на ишемизированные ткани [13].

Накопление простагландинов и тромбоксанов способствует также агрегации тромбоцитов и усугублению нарушений микроциркуляции. Разрушение мембран вызывает изменения  в деятельности рибосом с нарушением синтеза белка, что значительно снижает компенсаторные воз­мож­ности клетки и усугубляет нарушения метаболизма [48]. Еще одним важным следствием ишемии  можно считать  развитие лактатацидоза вследствие анаэробного мета­бо­лизма глюкозы, исходно высокий уровень кото­рой  провоцирует лактатацидоз. Интен­сив­ность описанного каскада патобиохи­ми­чес­ких реакций,  максимальная в первые дни ишемического инсульта,   формирует зону ин­фаркта мозга с усугублением или регрессом изменений в зоне ишемической полутени.

Вследствие нарушения аэробного метаболизма глюкозы и дефицита макроэргов страдает ионный калий – натриевый гомеостаз, что вызывает отек и набухание астроглии, усугубляя ишемическое повреждение мозга. Когда мозговой кровоток достигает 20% от нормальной величины (10-15мл/100г в 1мин), возникает инфарктный порог нарушения церебральной гемодинамики, при этом проис­хо­дит гибель нейронов, которые начинают терять ионные градиенты и развивается аноксическая деполяризация мембран [15], являющаяся до настоящего времени главным критерием необратимого поражения клеток. Чем длительнее период умеренного снижения мозгового кровотока и сопровождающей его мягкой ишемии, тем короче период тяжелой ишемии. Уменьшение объема мозгового крово­тока влечет за собой значительное ограни­че­ние поступления в ткань мозга кислорода и глю­козы.

Установлено, что метаболизм кисло­ро­да и глюкозы в наибольшей мере страдает в центральной зоне ишемизированного участка, в то время как в демаркационной зоне эти явления не столь выражены [41,52]. По дан­ным инструментальных исследований, область мозга с наиболее выраженным снижением кровотока (менее 10мл/100г в 1 мин) ста­новится необратимо поврежденной очень быстро, в течение 6-8 мин с момента развития острого нарушения мозгового кровотока (сердцевина, или ядерная зона ишемии) [13]. Начинаются отчетливые изменения метабо­лизма нейронов. Страдает ионный гомеостаз, поскольку нарушение функционирования энер­гозависимой натриевой помпы приводит к накоплению ионов натрия внутри и калия вне клетки.

Последний фактор может провоци­ро­вать отек и набухание астроглии, что усугубляет ишемическое повреждение мозга и увеличивает размеры функционально неактив­ной зоны, окруженной ишемизированной,  но живой тканью (с уровнем кровотока выше 20мл/100г в 1мин) - так называемой зоны ишемической полутени - пенумбры [47]. В облас­ти пенумбры в целом сохранен энер­гетический метаболизм и присутствуют лишь функциональные, но не структурные изме­нения (в). В этой зоне критической или нищей перфузии клетки остаются жизнеспособными с сохраненным ионным гомеостазом, несмотря на то, что нейрональная функция здесь снижена из-за отсутствия обеспечения мета­боли­ческих запросов ткани мозга. Вследствие того, что резерв локальной перфузии ис­че­рпан, нейроны в области пенумбры становятся чувствительны к любому дальнейшему паде­нию перфузионного давления.

Зона пенумбры обеспечивает постепенное увеличение разме­ров инфаркта. Восстановлением адекватной перфузии ткани мозга и применением нейро­протективных средств зона ишемической полутени может быть спасена. Именно пенумбра является главной мишенью терапии в первые  часы и дни после развития инсульта [43]. Клинически доказано, что мозговой кро­воток полностью или частично возвра­щается в ишемизированный участок, если артериальная окклюзия носит временный характер или ком­пен­саторно включается плотная коллатераль­ная сеть. Однако возвращение кровотока позже 2 мин после устранения окклюзии, на фоне уже запущенных ишемических процес­сов, не означает его нормализации. Разви­ва­ются поэтапные нарушения перфузии мозга, сос­то­ящие из начальной стадии – пос­тишеми­чес­кой гиперемии, которая в дальнейшем сменя­ется стадией постишемической гипо­перфузии [26].

Доказано, что возникновению постишемической гиперемии (роскошной перфузии) способствует не только обильное поступление крови через коллатерали или реканализацию закупоренной артерии, но и высвобождение вазоактивных и про­вос­палитель­ных метаболитов из ишемизированной ткани, а также снижение вязкости крови, изменение нейрогенных вазодилататорных ме­ханизмов [3]. И все же многие авторы уверены, что возникший при этом избыток кровотока не соответствует метаболическим потребностям ткани мозга, что сопровож­да­ется уменьшением фракции экстрагирован­ного кислорода [13,46]. Более того, вслед за стадией гиперемии происходит снижение мозгового кровотока ниже доишемического уровня  (постишемическая гипоперфузия), что также является результатом отсроченных метаболичес­ких изменений в ишемизирован­ной ткани, вызванных активацией микроглии и синтезом большого количества провоспали­тель­ных факторов, ведущих к тяжелым изменениям микроциркуляции, микро­васкуляр­ной обструкции.

В итоге, восстанов­ле­ние артериального кровотока сопровожда­ется неполной реперфузией ранее ише­ми­зирован­ной ткани. Данный  феномен невос­становленного кровотока  в основе своего формирования содержит следующие  звенья: а) повышение вязкости и внутрисосудистой свертываемости крови;  б) развитие микро­васкуляр­ных окклюзий за счет сдавления капилляров мозга расположенными вокруг отечными астроцитами; в) повышение внутри­черепного давления;  г) прогресс отечности эндотелия сосудистого русла и образование эндотелиальных микроворсин;  д) постишеми­чес­кая гипотензия (в). Работами некоторых исследователей показано, что в постишеми­чес­ком периоде церебральная циркуляция нахо­дится  в состоянии паралича, резко снижена реактивность сосудов мозга малого и среднего калибра к гиперкапнии, нарушена церебро­васкулярная ауторегуляция [43].

Известно, что в неповрежденном мозге уровень крово­тока тесно связан с метаболическими по­требностями, но в постишемическом периоде функциональная активация мозга не приводит к адекватному нарастанию мозгового крово­тока [15]. Выявлено, что в случае частичного восстановления кровотока за счет ком­пен­сатор­ного включения коллатералей,  разви­ва­ется  особое динамическое состояние ишеми­зиро­ванной ткани в виде мозаичных изменений уровня перфузии (пространственной и временной динамики микроциркуляции) [7]. В зоне пенумбры и инфаркта возникает чере­до­вание лоскутков относительной и/или абсолютной гиперемии и гипоперфузии. Феномен невосстановленного кровотока осо­бенно выражен при длительно существующей ишемии, а также при ишемии, связанной с венозной обструкцией, приводящей к застою крови в сосудах микроциркуляторного русла.

Такая неполная реперфузия ограничивает возможности выживания ишемизированной ткани. Исследования показали, что терапев­ти­ческая реперфузия, проведенная в течение 48 ч после окклюзии сосуда может уменьшать размер зоны повреждения и улучшать восстановление функции мозга [8]. Однако проблема терапевтической реперфузии чрезвычайно сложна. Ряд авторов предлагают учитывать в этом случае, что при ее позднем начале велика опасность дополнительного реперфузионного повреждения нервной ткани,   в первую очередь, оксидантного, обус­лов­ленного включением кислорода в процессы свободнорадикального окисления, и осмо­ти­чес­кого,  вызванного нарастанием отека мозга вследствие избытка воды и осмотически активных веществ. Зона ишемической полу­те­ни представляет не только топогра­фи­ческую зону, но и динамический процесс рас­прос­транения биоэнергетических нарушений от ядерной зоны инфаркта к периферии. Дли­тель­ность существования пенумбры инди­ви­дуальна у каждого больного и определяет границы временного периода, внутри которого с наибольшей эффективностью могут про­во­диться лечебные мероприятия (терапевти­чес­кое окно).

Результаты экспериментальных  исследований показали, что при острой фокальной ишемии  мозга терапевтическое окно значительно более узкое, чем при гло­бальной ишемии [1]. Глобальная церебральная ишемия, возникшая при остановке сердца или тяжелой системной артериальной гипотензии, приводит лишь к селективным нейрональным изменениям в самых уязвимых и чувстви­тельных к ишемии областях мозга, и в итоге нейропатологические изменения проявляются отсрочено. В связи с этим спасение ткани мозга при глобальной ишемии возможно даже при начале лечения через 24 ч с момента ее возникновения [44]. Многочисленные экспе­ри­ментальные и клинические данные сви­детель­ствуют о том, что продолжительность терапевтического  окна. 

В основе формирования очагового некроза на фоне ишемии мозга лежат быстрые реакции глутамат – кальциевого каскада, разворачивающиеся в первые минуты и часы после сосудистого инцидента и являющиеся основным содержанием периода терапевти­чес­кого окна [13].  В развитии глутамат – кальциевого каскада выделяют три основных этапа: индукции, амплификации и экспрессии. На самых начальных стадиях патобиохи­ми­чес­кого каскада, запущенного дефицитом макро­эргов, начинается процесс внутриклеточного накопления кальция, являющийся одним из ключевых механизмов деструкции, лежащей в основе некротической смерти нейрона [34]. Установлено, что эксайтотоксической смерти нейронов способствует возбуждающее воз­действие аминоацидергических нейро­трансмиттеров (глутамат и аспартат), которым свойственна цитотоксичность [13].

Как известно, глутамат – кальциевый каскад приводится в действие избыточным высво­бож­дением возбуждающих нейротрансмиттеров глутамата и аспартата из окончаний ише­мизированных нейронов в межклеточное вещество. Усиление повреждающего потен­ци­ала (этап амплификации) связан, прежде всего, с продолжающимся увеличением кон­цен­трации внутриклеточного кальция, что наряду с другими факторами изменяет актив­ность ферментов, модифицирующих мем­бран­ные белки [27]. В результате увеличивается чувствительность нейронов к возбуждающим сигналам. Повышенная при этом возбудимость может способствовать дальнейшему накопле­нию ионов кальция и усилению выделения глутамата из нервных окончаний, замыкая порочный круг [13,27]. В итоге этапа ампли­фи­кации создаются условия для третьего этапа глутамат – кальциевого каскада – экспрессии, в течение которого происходят необратимые изменения, приводящие к некро­ти­­ческой смерти клетки.

Избыточное внутри­кле­точное накопление ионов кальция и переход их в активную форму вызывают активацию внутриклеточных ферментов (фосфолипаз, протеинкиназ, эндонуклеаз), что определяет множественные повреждения биомакромолекул и, в конечном счете,  гибель клеток [19]. Особенно разрушителен распад фосфолипидов в наружной клеточной мембране и в мембранах внутриклеточных органелл.  В частности, метаболизм арахи­до­но­вой кислоты сопряжен с образованием проста­глан­динов, тромбоксанов, лейко­трие­нов, липоперекисей и реактивных свободных радикалов, т.е. значительно интенсифицирует процессы свободнорадикального окисления и перекисного окисления липидов [24,17]. Резкое усиление окислительных процессов при недостаточности системы антиокси­дантной защиты способствует развитию оксидантного стресса, являющегося одним из универсальных механизмов повреждения тканей организма [2,5,9,30].  Реакции оксидантного стресса тесно связаны с процессами энергетического метаболизма и глутаматной эксайтотоксичности, образуя замкнутые порочные круги.

В условиях усиленного катаболизма АТФ, образовавшиеся в результате продукты, окисляются при поступлении кислорода в ишемизированную ткань в процессе реперфузии, чем  обуслав­ливается избыточная продукция радикала NO [20,23]. Исследования многих авторов показали, что при острой церебральной ишемии NO улучшает кровоснабжение мозга за счет вазодилатации, снижения агрегации тромбоцитов и пристеночной адгезии нейтро­филов, снижает эксайтотоксичный эффект глутамата. Однако при реперфузии преобла­дает повреждающий эффект NO, усугубляю­щий процессы разрушения умирающих клеток [23]. Результаты исследований свидетель­ствуют, что протективные и поражающие свойства NO зависят от его внутриклеточной  концентрации [22]. 

Максимум активности глутамат – кальциевого каскада приходится на первые минуты и часы ишемического инсульта (период терапевтического окна). Поврежда­ю­щие процессы заключительного этапа экспрессии сохраняют свою значимость и в более поздние сроки, особенно при обширных размерах области ишемического поражения. Взаимодействуя с другими отдаленными последствиями ишемии, они участвуют в доформировании очага инфаркта в течение 3 – 5 дней от начала сосудистого инцидента, а также индуцируют генерализованные постишемические изменения нейроиммуноэн­до­крин­ной системы [50]. Комплексное повреждающее действие ацидоза является важным компонентом разворачивающихся процессов острой церебральной ишемии и развития инфаркта мозга.

Острая  церебраль­ная ишемия активирует комплекс генетичес­ких программ, которые приводят к последова­тель­ной экспрессии большого числа генов, некоторые из которых принимают участие во внезапной ранней реакции на ишемию, другие вовлекаются в клеточные процессы, определя­ющие развитие ишемического повреждения, или координируют репаративные процессы. Временная динамика экспрессии генов зави­сит от вида ишемии и при фокальном ее варианте различна в центральной (ядерной) области ишемии и зоне пенумбры [44]. Несмотря на очевидную связь между острой церебральной ишемией и некрозом, в резуль­тате морфологических и молекулярно – биологических исследований установлено участие процессов генетически детерминиро­ван­ной программы смерти клеток в формиро­ва­нии инфаркта мозга.

Механизмы апоптоза, позволяющие клеткам погибать без признаков выраженного воспаления, включаются после быстрых реакций некротических каскадов – как минимум спустя 1- 2 часа от  начала ишемии, и  начинают проявлять себя  в полной мере через 12 часов, достигая максимума активности на 2 – 3 –и сутки инсульта. Апоптоз наряду с другими отдаленными последствиями ишемии принимает участие в доформировании очага инфаркта, допол­ни­тельно повреждая зону пенумбры. Длитель­ность развития морфологического повреж­де­ния зависит от области мозга и селективной чувствительности нейронов к ишемии. Доформирование инфаркта продолжается на протяжении длительного времени  с учетом влияний сохраняющих отека мозга и других  отдаленных последствий ишемии [13]. Начиная с 4-7-х суток заболевания, процессы репарации постепенно интенсифицируются, активизируются белоксинтезирующие струк­туры, восстанавливается целостность функ­ци­ональ­ных систем мозга [48].

При этом важней­шее значение имеют нормализация состояния рецепторов систем нейротрансмиссии, в частности, ацетилхолинергической и дофа­минергической, и восстановление взаимосвязи различных мозговых зон [6]. Процессы функ­ци­ональной компенсации максимально интен­сивны в течение первых  5 - 6 недель. Стадий­ность рассмотренных изменений и их характер подвержены значительным индивидуальным колебаниям, что обусловлено тяжестью заболевания, особенностями метаболизма, пластичности, гемодинамики головного мозга. Каждый этап каскада является своеобразной мишенью для терапевтических воздействий. Чем на более раннем этапе прерывается каскад, тем больший эффект можно ожидать от терапии.

Процесс церебральной ишемии всегда индивидуален, несмотря на наличие универсальных закономерностей. Особенности течения определяются предынсультным сос­то­янием мозгового метаболизма. Важное значе­ние имеют  также энергетическая потребность мозга и состояние единой нейроим­муноэндокринной системы, объединенной сетью сигнальных трансдукций, позволяющих запускать общий ответ на повреждающее воздействие с включением собственных защитных ресурсов организма. определяется многими факторами, в том числе, локализацией очага поражения, его размерами, индивидуальными особенностями метаболизма и микро­циркуляции. С практических позиций этот срок считают равным 6 ч. На протяжении последних лет многие исследователи изучали возможность применения клинических кри­те­риев для определения состояния ише­ми­ческой пенумбры и границ.

В  заключение отметим, что несмотря на огром­ное число исследований¸ посвященных патогенезу инсульта,  многие вопросы  его развития   при сочетанных заболеваниях далеки от решения и требуют более глубоких разработок.  Одним из таких аспектов явля­ется  малоизученная роль взаимосвязан­ных патогенетических факторов  коморбидных   заболеваний в развитии и течении ишемического  инсульта у пожилых больных.  Рассмотрим поэтому вначале  пути формирования  полиморбидного синдрома.

Патогенез полиморбидного  синдрома. За последние годы в центре внимания многих научных работ в  разных областях медицины оказываются вопросы об этиопатогенезе, диагностике и лечении полиморбидного синдрома. Представленные в  литературе дан­ные об определении полиморбидного синдро­ма противоречивы. В этих определениях  неоднозначно трактуется различие  между такими понятиями, как коморбидные, сочетанные и смежные заболевания. По мнению большинства авторов, полиморбидный синдром – это наличие двух и более заболеваний у одного больного [1,39,44]. В процессе жизнедеятельности организма струк­тур­ные и метаболические изменения отража­ются в определенных дисфункциях  отдельных органов, систем органов  и организма в целом.

Сформировавшийся в итоге полиморбидный синдром, состоящий из отдельных патологий, имеет, тем не менее, общую этиопатогенетическую платформу, в рамках которой  каждая из  форм  последней выделяется спецификой течения, осложнений,  особенностями диагностики и лечения [23,28]. Сложное переплетение множества симптомов затрудняют диагностику, что осложняет рациональное лечение. Этот пробел увеличи­ва­ется из-за существенного недостатка сис­темы подготовки врачей и упущений в вопросах об организации здравоохранения. (Не случайно таких больных называют  медицинскими сиротами). Больной с поли­морбидным синдромом, как правило, попадает к различным врачам узких специальностей. Лечение больного в этих условиях ока­зывается или малоэффективным или вообще нерезультативным. Такой подход вкупе с отсутствием системного восприятия всей патологической картины у больного  отри­цатель­но отражается на его лечении.

Результаты различных исследований показали, что больные с более выраженным синдромом полиморбидности умирают, не доживая до преклонного возраста, о чем свидетельствует динамика количества нозологических форм в зависимости от возраста [33,40,47]. Диаг­ности­рование и анализ полиморбидности требует обширных знаний не только раз­личных естественных изменений органов и систем, но и симптоматики заболеваний различных систем органов. Отсутствие явных этиопатогенетических факторов не может быть причиной исключения полиморбидного синдрома, т.к. предполагается, что под воздействием  различных  базовых факторов формирования  указанного синдрома (насле­д­ствен­ные факторы, приобретенные заболе­вания и  формы возрастной патологии), данный синдром  протекает под масками различных заболеваний [50]. 

Основа патогенеза полиморбидного синдрома заключается в нарушении функции единой нейроиммуноэндокринной сети [24,52]. Под этим подразумеваются различ­но­го рода изменения  функций надпочечников, гипофиза, гипоталамуса, щитовидной железы, а так же наличие аутоиммунных состояний, иммунодефицитов и т.д. Патологии такого рода не всегда диагностируются полностью и, уж тем более, их лечение узкими специ­алистами непременно сведется к частной коррекции отдельных симптомов. В результате  различные составляющие полиморбидного синдрома приобретают стойкое хроническое течение,  предопределяя инвалидизацию больного [22,45].

Компоненты полиморбид­но­го синдрома могут потенцировать, обострять, приводить к  общей декомпенсации организма  или возникновению новых форм патологии (в). Широкое внедрение в практическую медицину большого количества современных диагности­чес­ких тестов часто позволяет выявить у паци­ента несколько заболеваний, но ошибочное восприятие этих патологий, как случайных сочетаний, способствует увеличению  числа больных с полиморбидным синдромом, так часто называемых  медицинских сирот (в). Многие авторы предлагают расценивать полиморбидный синдром, как совмещение патологий, в частности,  при хронизации болезней, их множественности, при коморбид­ности  неврозов, аллергозов, ожирения, хрони­ческой очаговой инфекцией [11,35].

 За последнее время было доказано, что из-за хронических заболеваний сердечно-сосудистой системы, стресса в процессах обмена веществ, в клетках и различных системах организма наступают серьезные изменения [24,51]. Эти нарушения обмена становятся причиной развития преждевремен­ного старения. Существенное влияние на состояние здоровья оказывает нарушение кровообращения, ставшее самой частой причиной смерти в экономически развитых странах [34]. В последние десятилетия на фоне значительного омоложения ряда сосудистых заболеваний наблюдается резкое сокращение продолжительности жизни населения [37].

Так, возраст лиц с сосудистыми катастрофами составляет 35-50 лет, при том, что в середине 80-х годов XX века эти осложнения возникали в основном у пациентов в 55-60 лет [24]. На начальном этапе внутренние болезни протекают, с одной стороны, под маской психовегетативных нарушений, а с другой стороны, психо­вегетатив­ные дисфункции способствуют преждевременному старению и прогрессиро­ванию органической патологии в важнейших эффекторных системах организма человека (сердечно-сосудистой, дыхательной, пище­варитель­ной и др.) [32].

Определенный интерес вызывает кон­цепция общего сосудистого риска, которая рассматривает атеросклероз с точки зрения прогностического значения процессов, происходящих в сосудистой стенке [43]. Можно с уверенностью сказать, что атеросклероз является одной из причин преждевременного старения и пусковым механизмом сердечно-сосудистого контину­ума. Частота атеросклероза растет с возрастом [19]. Первые проявления атеросклероти­чес­ких изменений сосудов можно найти в 20-летнем возрасте, в возрасте 40 лет атеро­склероз отмечается в 25 % случаев, а среди людей 60-летнего возраста атеросклероз отсутствует в 5-10 % (23). Процесс старения свойственен всему живому, однако социаль­ные факторы в современном экономически развитом мире лишь ускорили процессы преждевременного старения человека [34].

В этих условиях неблагоприятные экологичес­кие факторы, болезни, нервные срывы и т.д. воздействуют на разные звенья цепи меха­низмов физиологического старения и тем самым ускоряют, извращают, усиливают обычный ход возрастных изменений. Чем интенсивнее эти воздействия, тем реальнее условия для возникновения преждевремен­ного старения. Болезни сердца и сосудов часто комбинируются между собой [46]. В этих случаях выделить, какое заболевание является основным, а какое сопутствующим, бывает нелегко. Поэтому необходимо говорить о сочетании заболеваний или полиморбидности [8]. Полиморбидность, по данным наших исследований и литературы, наблюдается у 80-90% больных с сосудистой патологией [17]. Часто во врачебной практике встречаются случаи, когда вторая болезнь оказывается лишь необычным или маловероятным симптомом основного заболевания, что при­водит к трудностям, а иногда и к ошибкам диагностики первичного заболевания.

Из­вестны случаи, когда патологический процесс дебютирует или протекает под маской другого заболевания [23,26]. Взаимоотношение между старением и болезнью является камнем преткновения для современной медицины [33]. Чрезмерная увлеченность данными мно­го­центровых испытаний и иногда неправиль­ное их использование приводят к формали­за­ции лечебно-диагностического процесса и врачебного мышления. Потому, руководству­ясь современными исследованиями, необходи­мо четко представлять, что лечить нужно конкретного больного по индивидуально разработанному плану. Комбинация таких заболеваний как артериальная гипертония, ишемическая болезнь головного мозга, ИБС, ожирение, сахарный диабет или инсули­но­резистент­ность, депрессия, снижение им­му­ни­тета самая часто встречаемая у людей старшего поколения [27].

Начало заболеваний, формирующих синдромы полиморбидности, и их хронизация приходятся на молодой (30–45 лет) и средний (46–60 лет) возраст, а результат их суммарного накопления, период яркой клинической демонстрации начинают про­являть­ся в пожилом (61–75 лет) возрасте, дальнейшие прожитые годы лишь добавляют количество болезней (в). Тем не менее, опыт показывает, что старые люди (76–90 лет) и долгожители (старше 91 года) более активны, меньше болеют хроническими заболеваниями, которые протекают у них менее агрессивно, с более мягкими осложнениями, реже обраща­ются за медицинской помощью [45]. По мне­нию ряда авторов это объясняется тем, что до возраста 90 и более лет доживают генетически более устойчивые особи (в).

По последним данным американского Национального центра медицинской статистики (National Center for Health Statistics), средняя продолжительность жизни американцев в 2004 году составляла 77,9 лет, причем средняя продолжительность жизни женщин составляла 80,4 лет, мужчин – 75,2 лет. Основные причины смерти, т.е. черный рейтинг, составляют сердечно-сосудистые заболевания, цереброваскулярные заболевания, онкологические заболевания, хронические заболевания бронхов и легких, несчастные случаи, сахарный диабет, заболе­вания почек, сепсис инфекция крови, причем периодически эти патологические состояния только меняются местами [32]. Ряд авторов выражают мнение, что из вышеперечисленных патологий – 6 можно отнести к симптомам одного синдорома –полиморбидного [28]. В литературе основные публикации, к сожа­лению,  посвящены не интегральной болезни, методам ее лечения и профилактики, а отдельным ее проявлениям, таким как инсульт, атеросклероз, АГ, ИБС и др. [35].

Полиморбидность и особенности физиологии стареющего организма определяют необходи­мость особого подхода к проведению тера­певти­ческих мероприятий с применением минимального количества медикаментов [11]. Наличие у пожилого человека множества заболеваний в различных фазах и стадиях развития является наиболее частой причиной нерационального использования лекарствен­ных средств. Целесообразным является поиск средств, обладающих многофакторным воз­действием. При проведении терапии у лиц пожилого возраста, полагаем, необходимо учитывать принципы поддержания и развития процессов компенсации и адаптации. Высокая вероятность системных эффектов препаратов в условиях полиморбидности, изменение фармакодинамики у пожилых, связанное с возрастной инволюцией органов, невозмож­ность учета побочных эффектов при назна­чении множества лекарств — все это требует разработки эффективных подходов к гериатрической фармакотерапии.

Ряд исследователей в своих работах показали, что около 70% больных,  госпита­лизи­рованных в общетерапевтические отде­ле­ния, страдают букетом хронических забо­леваний [39]. Этому способствует ряд факторов одним, из которых является отягощенная наследственность. Роль гене­тичес­кой предрасположенности в развитии, скажем,  сахарного диабета, язвенной болезни, коронарной болезни, некоторых форм ожирения  сегодня подтверждается все большим  числом общих и частных  серьезных  медико-генетических исследований [53]. 

Хронизации болезней не в последнюю очередь способствует малоэффективное лечение  отдельных  коморбидных  заболеваний  в раз­лич­ные периоды жизни больного. Упущения в диагностике и лечении полиморбидного синдрома в целом непременно приводит к  осложнению   проявлений полиморбидности и к общему ухудшению состояния больного.  Определенные достижения в лечении соче­тан­ных и сопряженных заболеваний показывают, что   адекватные эффективные воздействия на общие механизмы их развития  более значительно влияют   на течение и исходы их, чем    узкая медикаментозная коррекция от­дель­ных дисфункций больного организма. 

 Особое   внимание привлекает заклю­че­ния  ряда авторов о том, что одним из путей развития полиморбидности  является возник­но­вение  патогенетических цепей, при­водящих к   увеличению числа сочетанных заболеваний, объединяющихся в  одном многокомпонент­ном патогенетическом механизме (например: развитие заболеваний связанных с атероскле­ро­зом сосудов, хронической инфекцией и т.д.) [13,27]. Иным фактором развития поли­морбид­ности является причинно-следственная трансформация, когда развившееся заболе­вание приводит к функциональным, а затем и к органическим нарушениям в системе органов, объединенных общими функциями, и после­довательному развитию нозологических форм [16]. В вопросе  развития множественности патологий  определенное значение следует придавать ятрогенным факторам, когда дли­тельное применение медикаментозных препа­ратов приводит к возникновению побочных осложнений, перерастающих в самостоятель­ные нозологические формы.

Стертые и из­менен­ные проявления полиморбидности вместе с неясностью понимания общих пато­генети­ческих механизмов развития поли­морбид­ного синдрома часто становится  прямой причиной формирования полипра­г­мазии [22]. На фоне полиморбидности поли­праг­мазия приводит к резкому возрастанию вероятности развития системных и неже­лательных эффектов. Нежелательные побоч­ные эффекты дают новую клиническую симптоматику, которая часто упускается из вида и  расценивается  как проявления одного из симптомов полиморбидности,  что требует  назначение еще большего количества лекарств [24]. Необходимо исключить одновременное применение нескольких однонаправленннных, взаимоисключающих или необязательных препаратов.

В случае необходимости назна­чения одновременно нескольких лекарств, (при воздействии на различные звенья патогенеза одного заболевания, вынужденная полипрагмазия для одновременного лечения нескольких синхронно протекающих заболе­ва­ний) обязательным условием должно быть их максимальная биосовместимость. Кроме того, необходимо применение в данном случае моноцелевой терапии. Взаимовлияния заболе­ваний, инволютивные процессы естественной жизнедеятельности и лекарственный пато­мор­фоз значительно ухудшают качество жизни больного, ограничивая и затрудняя лечебно-диагностический процесс. Ведение поли­мор­бид­­ного больного должно основываться на стремлении максимального восстановления структурно-функциональных нарушений, умень­шения выраженности симптомов забо­ле­вания, достижения долгой и стойкой ремис­сии. Необходимо строить такую схему веде­ния, диагностики и лечения, чтобы добиться максимального для данного случая контроля и обеспечения улучшения качества жизни боль­ного.

Особенности патогенетических вза­имосвязей процессов развития инсульта и коморбидных заболеваний. В возникновении и прогрессировании полиэтиологичного и пато­генети­чески многокомпонентного  заболе­ва­ния – инсульта -  большое значение имеют  внешние и внутренние  патогенные факторы  (28,31). Между многими факторами риска инсуль­та существует взаимное влияние, поэто­му их сочетание приводит к более значитель­ному увеличению вероятности инсульта, чем простое арифметическое сложение их отдельных вероятностей. Сложность ведения больных инсультом, обусловлена  более час­тыми осложнениями, особенно   за счет ко­мор­бид­ных заболеваний [43]. Причем инди­ви­дуаль­ный риск развития инсульта  может оказаться существенным при наличии одновременно несколько факторов риска, каждый из которых может быть выражен умеренно.

Внедрение современных методов диагностики в клиническую ангионеврологию позволило обнаружить, что  более чем у 70% пациентов различные изменения, которые не только выступают как причина ишемического инсульта, но и влияют на его течение [7]. Обострения сопутствующих заболеваний могут сглаживать симптоматику инсульта, а также влиять на его исход. Статистический анализ определения факторов риска инсульта среди больных, имеющих сопутствующие болезни, выявил связь между повышенным риском инсульта и анамнезом  сахарного диабета, артериальной гипертонии, инфаркта миокарда [7,23]. В то же время установлено, что артериальная гипертония  достоверно явля­ется не только одним из главных факторов риска инсульта, но также ухудшает показа­тели цереброваскулярной заболеваемости и смертности у пациентов, переживших инсульт непосредственно приводя к развитию ишемических нарушений мозгового крово­обращения [25].

Взаимосвязь между уровнем АД и частотой мозгового инсульта была доказана в ряде эпидемиологических исследо­ваний, а о  негативном влиянии артериальной гипертонии и ишемической болезни сердца на риск инсульта известно уже более 20 лет. Опосредованно артериальная гипертония стимулирует атеросклероз прецеребральных, крупных и средних церебральных артерий и развитие сердечных заболеваний  осложняю­щихся кардиогенной эмболией.  Показано, что при инсульте регистрируется наибольшее колебание АД, оказывающих негативное вли­яние на центральную и церебральную гемодинамику [45]. Риск инсульта у больных с АД более 160/95 мм рт. ст. возрастает приблизительно в 4 раза по сравнению с лицами, имеющими нормальное давление, а при артериальном давлении более 200/115 мм рт. ст. — в 10 раз. Установлено также, что повышение диастолического артериального давления на 7,5 мм рт.ст. в интервале от 70 мм рт.ст. до 110 мм рт.ст сопровождается увеличением риска инсульта почти в 2 раза.

Прямая связь  между уровнем артериального давления и риском инсульта отмечается не только среди больных с артериальной ги­пер­тонией, но и среди населения с нормальным артериальным давлением [23].  Однако дли­тель­ное повышение артериального давления может привести к поражению органов-мишеней и развитию ряда осложнений. Повышение артериального давления ускоряет течение атеросклеротического процесса, повышая риск развития инсульта. По резуль­татам многочисленных исследований было  продемонстрировано, что лечение АГ снижает риск возникновения инсульта на 28%. Артери­аль­ная гипертония, протекая длительное время бессимптомно или малосимптомно с эпизодической церебральной симптоматикой, рано или поздно оказывает повреждающее действие на сосудистую систему и вещество головного мозга и исподволь формируется клиническая картина хронического нару­ше­ния мозгового кровоснабжения.

Хроническая ишемия головного мозга становится причиной энцефалопатии, за которой тянется шлейф широкого спектра субъективных и объектив­ных неврологических нарушений, значительно ухудшающих качество жизни за счет огра­ничения интеллектуально-мнестических функ­ций и физических возможностей. Показано, что в основе старения мозга лежит прогредиентное ишемическое повреждение, являющееся и предпосылкой готовности церебральной ткани к возможному развитию крупноочагового инфаркта вследствие острого нарушения мозгового кровообращения и острой фокальной ишемии. Однако,  резуль­таты крупных исследований, проведенных в последние годы с использованием метода суточного мониторирования АД, убедительно подтверждают клинические наблюдения о том, что чрезмерное снижение АД, в том числе и ночью (спонтанное или вызванное агрессивной антигипертензивной терапией), также  явля­ется фактором риска развития сосудистых поражений мозга [23].

Присоединение атеро­скле­роза мозговых сосудов,  при АГ  спо­собст­вует дальнейшему ухудшению кровоснабжения головного мозга, а часто сочетаемые с АГ сахарный диабет, нарушения липидного обмена и ИБС более усугубляет негативное влияние на сосудистую систему головного мозга. Группой исследователей показано, что артериальная гипертензия ведет к резкой интенсификации гемодинамики и развитию артерио-артериальных, кардиоген­ных эмболий или формированию микроцир­куля­торных (лакунарных) инсультов [41]. Гипертрофия мышечной оболочки, утолщение и фиброз интимы, повреждение эндотелиаль­ного слоя, повышение ригидности артерий и утрата их способности к расширению, возникающие в средних и мелких артериях головного мозга на фоне артериальной гипертензии, являются предикторами развития цереброваскулярных осложнений [52].

В итоге нарушаются структурно-функциональ­ные свойства эритроцитов и тромбоцитов: ухудшается их деформируемость, повышается гематокрит, что в свою очередь приводит к нарушению микроциркуляции. Развиваются деформации сосудов головного мозга по типу извитостей и изгибов, которые при определен­ных условиях системной гемодинамики могут носить характер функциональных стенозов. Эти изменения усугубляются атеросклероти­чес­кими поражениями относительно крупных интра - и экстрацеребральных артерий. Развив­шиеся в результате тромбозы и разрывы церебральных артерий осложняются возник­но­вением инсультов [50]. Патоморфологи­чес­кие, а также единичные клинические исследо­вания венозной системы головного мозга свидетельствуют о выраженных нарушениях вплоть до облитерации венозных синусов мозга при АГ, что приводит к мелкоочаговыми и диффузными изменениями в белом веществе.

Одно из наиболее распространенных в настоящее время эндокринных заболеваний сахарный диабет, хотя и не является основным фактором риска развития инсульта, но он может серьезно осложнить его течение и возможности реабилитации пожилых паци­ен­тов, перенесших инсульт. Относительный риск развития инсульта выше у лиц с сахарным диабетом второго типа в 1,8–6 раз по сравнению с лицами без сахарного диабета. В исследовании MRFIT риск смерти от инсульта среди пациентов с сахарным диабетом был в 2,8 раза выше по сравнению с пациентами без сахарного диабета, при этом риск смерти от ишемического инсульта был выше в 3,8 раза, от субарахноидального кровоизлияния – в 1,1 раза и от внутримозгового кровоизлияния – в 1,5 раза (9.47). Высокая частота ишемических инсультов при сахарном диабете второго типа во многом определяется его вкладом в развитие атеротромбоза, который рассма­три­вается как один из основных механизмов развития ишемического инсульта.

Доказано, что некорректная терапия сахарного диабета, особенно в остром периоде инсульта, может существенно повысить риск повторного инсульта или увеличить площадь ишемичес­ко­го очага [47]. У больных с сахарным диабетом в 25 раз выше риск инсультов, а продолжительность жизни в среднем меньше на 15 лет, чем в популяции в целом. Выявлено, что у людей старше 40 лет острые нарушения мозгового кровообращения возникают на фоне сахарного диабета в полтора-два раза чаще, чем у лиц, не страдающих этим заболеванием, а в возрасте до 40 лет — в три-четыре раза чаще, причем среди заболевших со значительным перевесом преобладают женщины [9]. Нередко, особенно у пожилых больных инсультом, сахарный диабет не диагностируется, хотя может встречаться у 50% пациентов. Среди людей, страдающих сахарным диабетом, существенно выше летальность при инсульте.

В  настоящее время в литературе нет конкретных данных о соотношении заболеваемости ишемическим и геморрагическим инсультом у пожилых больных сахарным диабетом. Так, по данным патологоанатомических исследований ин­фаркт мозга при сахарном диабете наблю­да­ется в 3-4 раза чаще, чем кровоизлияние, что практически не отличается от сред­не­популяционного. В то же время, по клиническим данным, инфаркт мозга у больных сахарным диабетом развивается в 5–6 раз чаще, чем кровоизлияния [36]. Существен­ную роль в развитии цереброваскулярных нарушений играет патология магистральных артерий головы: сонных и позвоночных артерий, которые при сахарном диабете часто поражаются атеросклерозом. Больные сахарным диабетом чаще имеют нарушения липидного обмена, артериальную гипертонию и различные проявления атеросклероза.

В то же время не получено данных, что применение гипогликемических препаратов у больных сахарным диабетом снижает у них риск развития инсульта [47]. При диабете очень часто наблюдается сопутствующие  нарушения мозгового кровообращения. Все это является проявлением атеросклероза, который на фоне сахарного диабета может развиваться значительно быстрее и приводить к более серьезным последствиям - развитию инсульта. Причиной развития инсульта при сахарном диабете являются различные ангиопатии [36]. Общими для ангиопатий явля­ются аневризматические изменения ка­пилляров, утолщение стенки артериол капил­ляров и венул за счет накопления в базальной мембране сосудов гликопротеидов, нейтраль­ных мукополисахаридов.

Важность изучения влияния глюкозы и инсулина на толщину мышечного слоя артерий подтверждена рабо­тами, проводившимися в рамках различных международных программ. Так, увеличение этого показателя по сравнению с контрольной группой, выявленное в ходе проспективных наблюдений с использованием ультразвуковой сонографии, не только свидетельствует о наличии атеросклероза, но и позволяет судить о влиянии различных факторов риска у  пожилых больных сахарным диабетом [35].

У них, по сравнению с лицами, не страдающими этим заболеванием, имеется ряд особенностей в клинике острых нарушений мозгового кровообращения. В частности, у пациентов с сахарным диабетом отмечается более тяжелое течение инсульта, более выражен отек головного мозга, выше смертность. Показано, что у  пожилых больных с диабетом нарушения обмена глюкозы в острой стадии инсульта могут существенно усугубиться, что реально ухудшает функциональный исход инсульта. Обнаружено прямое отрицательное влияние повышения уровня глюкозы крови на процесс ишемизации участка головного мозга. Вместе с тем, диабетические микро - и макроангиопатии существенно осложняют патофизиологическую картину инсульта. Летальность при инсульте у пожилых больных сахарным диабетом составляет 40,3—59,3%, что выше среднего показателя в основной группе населения.

Приблизительно 85-90% всех больных сахарным диабетом составляют больные диабетом второго типа, из них 70-80% имеют артериальную гипертонию [47]. Сочетание этих двух взаимосвязанных патологий несет в себе угрозу преждевремен­ной инвалидизации и смерти больных от цереброваскулярных осложнений. Церебраль­ные формы атеросклероза и артериальной гипертонии, являются наиболее частыми причинами нарушении мозгового кровообра­щения у взрослых, ряд исследований показали, что использование антигипертензив­ных средств, антитромботических и гипо­липидемических препаратов на 30–40% уменьшает угрозу развития инсульта [9].

Особое место занимает инсулинорезистент­ность, являясь патогенетическим стержнем, объединяющим сахарный диабет второго типа, артериальную гипертонию, инсульты,  дис­липидемию, нарушения гемостаза, про­вос­пали­тель­ные нарушения,  определяя во многом высокий сосудистый риск, харак­терный для сочетания этих состояний. Эти нарушения тесно взаимосвязаны, один про­цесс усугубляет другой, приводя к раннему развитию распространенного атеросклероза при сахарном диабете второго типа. Пожилые больные  сахарным диабетом второго типа являются когортой высокого и очень высокого сердечно–сосудистого риска и нуждаются в профилактике развития и прогрессирования атеросклероза и его осложнений.

Большинство авторов считают, что поражения сердца являются причиной от 30 до 60% инсультов среди старшей возрастной группы (26,31).  Среди конкретных  структур указанных поражений названы:  клапаны сердца, гипертрофирующийся левый желу­дочек, внутрисердечные тромбы, нарушение сердечного ритма, ишемические изменения зубцов ST на ЭКГ [46]. Риск эмболий наиболее высок при аритмиях с выраженной артериальной гипертензией. Кардиогенная эмболия является причиной около 20% ишемических инсультов и транзиторных ишемических атак. Она обычно возникает вследствие формирования эмболических фрагментов на клапанах сердца или обра­зо­вания внутрисердечного тромба [26]. К доказанным кардиогенным факторам риска эмболии мозга относятся  мерцательная арит­мия (фибрилляция предсердий), искус­ственный клапан сердца, ревматическое поражение клапанов сердца, недавний (до 1 месяца) инфаркт миокарда, внутрисердечный тромб, внутрисердечное объ¸мное образование (миксома) [13]. 

Другая группа авторов воз­мож­ными кардиогенными факторами риска эмболии мозга считает синдром слабости сину­со­вого узла, незаросшее овальное отверстие, атеросклеротические отложения в грудной аорте, инфаркт миокарда давностью 2-6 месяцев, гипо - или акинетический сегмент левого желудочка, кальцификация митраль­ного или аортального клапана [32,42].  Вместе с тем показано, что неревматическая мер­цательная аритмия составляет большинство случаев кардиальной эмболии в мозг; она обычно вызвана ишемической болезнью сердца на фоне атеросклероза коронарных артерий и артериальной гипертонии [46,52]. Риск развития инсульта при мерцательной аритмии достигает 4,5% в год, если больной не принимает антикоагулянты и (или) анти­агре­ганты.

Следует здесь подчеркнуть, что риск инсульта возрастает при увеличении возраста больного, предшествующей кардиальной эмболии, артериальной гипертонии,  при са­хар­ном диабете, тромбах левого предсердия и дисфункции левого желудочка и предсердия по данным ЭхоКГ (26). Нельзя не отметить, что ревматическое поражение сердца может привести к эмболии мозга уже в острой стадии заболевания (вследствие отрыва вегетативных образований на клапанах сердца), но чаще вызывает кардиоэмболический инсульт в хрони­ческой стадии после появления мерцательной аритмии (мерцания предсердий) (38). У больных ревматическим эндокардитом с мерцательной аритмией инфаркт мозга развивается в 30% случаев по клиническим данным и в 50% случаев по данным аутопсии.

При инфекционном эндокардите примерно у 20% больных возникает эмболия сосудов мозга (26). Известно, что операции на сердце, особенно на клапанном аппарате сердца, сопряжены с повышенным риском церебраль­ной ишемии. Для всех искусственных кла­панов сердца общий риск эмболии составляет около 2% в год, если не применяются антикоагулянты [27]. Инфаркт миокарда при­мер­но в 2% случаев осложняется ишеми­ческим инсультом, чаще это происходит впервые 2 недели после развития сердечного заболевания. Пролапс митрального клапана часто встречается у здоровых лиц и не рассматривается как причина кардиогенной эмболии в мозг за исключением тех редких случаев, когда он осложняется грубой митральной регургитацией, тромбом левого предсердия, инфекционным эндокардитом или мерцательной аритмией [33].

Парадоксальная эмболия в мозг может возникнуть вследствие попадания эмболов из венозной системы или правого предсердия в случаях незаращенного овального окна, дефекта межпредсердной или межжелудочковой перегородки. Незаросшее овальное окно имеется у 15-25% людей, из них почти у 15% оно функционирует и может привести к попаданию венозных эмболов в церебральные артерии с развитием инфаркта мозга [35]. Исход кардиогенной эмболии определяется рядом факторов: величиной эмбола и диаметром закупоренного сосуда, активностью фибринолитической системы крови и интенсивностью включения колла­тераль­ного кровообращения, тромбообразо­ва­нием в области проксимального отдела пора­жен­ной артерии. Если защитные механизмы (лизис эмбола, коллатеральное крово­обращение) не могут компенсировать эмболию церебральной артерии, развивается локальная ишемия, которая может привести к инфаркту мозга. Многолетние исследования подтверждают также роль некоторых им­мунных патологий в развитии инсульта, а также  их воздействия на его исходы [43].

На основании изучения динамики  клинико-лабораторных  показателей у  пожилых боль­ных ишемическим инсультом и сопутствую­щими заболеваниями получены новые данные об особенностях течения  указанных сочетан­ных заболеваний. В структуре полипатий у  этих больных должны учитываться все отягощающие факторы, включая артериаль­ную гипертензию, сосудистую патологию,   по­ра­жения артерий головного мозга и сопутству­ю­щие заболевания. На основании анализа причин и факторов риска ишемического инсульта для  ведения пожилых больных с сочетанной патологией следует  разработать  индивидуальный усовершенствованный ком­плексный лечебно-диагностический алгоритм. Все это позволит снизить частоту осложнений у этой  категории больных с полипатиями. Дифференцированный подход и разработан­ный лечебно-диагностический алгоритм  веде­ния указанных  больных должен осуществля­ться  с участием кардиолога,  эндокринолога и других специалистов, что  значительно по­высит  эффективность лечения.

В заключение отметим, что причинами формирования полиморбидности при инсульте у пожилых пациентов являются единый патогенетический механизм, причинно-следст­вен­ная взаимосвязь, сочетанность патологий, формирование модифицируемых факторов детерминации инсульта,  необоснованная поли­прагмазия. К сожалению,  общепринятых выработанных положений по данным пози­циям до сих пор нет, что делает разработку их крайне важной задачей современной невро­ло­гии.  Целью здесь должно стать  максимальное восстановление нарушенных функций с учетом индивидуальных компенсаторных воз­мож­ностей, которые определяются цере­браль­ным поражением и состоянием организма. Однако исследований, посвященных тактике ведения пожилых больных ишемическим инсультом и полиморбидным синдромом, в доступной литературе   крайне мало. 

В част­нос­ти, не изучено влияние полиморбидного синдрома на динамику неврологического статуса,  не проведена детальная оценка осо­бен­ностей течения сопутствующих забо­ле­ваний, имеющих важное значение  для пато­ге­неза  церебральных нарушений. Изучение ише­ми­ческого инсульта с учетом сопутству­ю­щих патологий позволит оптимизировать про­цес­сы адаптации организма, и реабилитации больных при  ишемическом инсульте. Поэтому решение затронутых здесь вопросов, вы­двинутых всем ходом развития   современного учения о нервных заболеваниях, послужит повышению эффективности лечения  пожилых больных ишемическим инсультом с поли­морбид­ным синдромом с сохранением доста­точного уровня  качества жизни. Считаем, что в каждом случае должна быть разработана схема индивидуального ведения больного с инсультом и сопутствующими заболеваниями, найдены оптимальные формы  диагностики и лечения, чтобы добиться максимального для данного больного обеспечения улучшения качества жизни. Решение  указанных задач – весьма актуальный аспект развития современ­ной неврологии.

Литература

1. Антонова О.Г., Хазов П.Д. Динамика ише­ми­ческих инсультов ствола головного мозга при МР-томографии. Российский медико-биологи­чес­кий вестник им. акад. И.П. Павлова, 2004, № 3-4, с. 108-112.
2. Антонова О.Г., Хазов П.Д., Стариков А.С. Клинико-неврологическая и МР-томогра­фи­ческая диагностика инсультов ствола мозга Журн. невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова,   2003, выпуск 9, с.159.
3. Белова А.Н. Нейрореабилитация: руководство для врачей. М.: Антидор, 2000, 568 с.
4. Болезни нервной системы. Руководство для врачей. В 2-х т. Под ред. Яхно Н.Н., Штульмана Д.Р. М.: Медицина, 2003, 744 с.
5. Василевская Л.В. Клинико-морфометри­чес­кий анализ внутримозговых кровоизлияний: Дис. …канд. мед. наук Л.В. Василевская. Н.Новгород, 2000, 137 с. 
6. Верещагин Н.В. Гетерогенность инсульта: взгляд с позиций клинициста. Инсульт. При­ло­жение к жур. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2003, вып. 9, с. 8-9.
7. Верещагин Н.В. Недостаточность крово­обра­щения в вертебро-базилярной системе. Consilium medicum, жур. доказательной медицины для практикующих врачей, 2003, т. 5, 2, с. 56-61.
8. Виленский Б.С. Инсульт: профилактика, диагностика и лечение. СПб., 1999, с.33.
9. Ворлоу Ч.П., М.С.Деннис, Ж.ван Гейн и др. Инсульт. Практическое руководство для ве­де­ния больных. Пер. с англ. СПб., 1998, с.629.
10. Гусев Е.И. Проблема инсульта в России. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2003, 9: с. 5–7.
11. Гусев Е.И., Бурд Г.С., Гехт А.Б. и др. Мета­боли­ческая терапия в остром периоде ише­ми­ческого инсульта. Журн. невропатол. и психиатрии, 1997, т.10, с.24–28.
12. Гусев Е.И., Коновалов А.Н., Бурд Г.С. Невро­логия и нейрохирургия: Учебник. М.: Медицина, 2000, 656 с.
13. Гусев Е.И.,Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. М.: Медицина, 2001, с. 328.
14. Гусев Е.И., Скворцова Е.И., Стаховская Л.В., Киликовский В.В., Айриян Н.Ю. Эпидеми­оло­г­ия инсульта в России. Consiliummedicum, журнал доказательной медицины для практикующих врачей, спец. выпуск. Проб­лемы цереброваскулярной патологии и инсульта. 2003, с. 5-7.
15. Дамулин И.В., Парфенов В.А., Скоромец А.А., Н.Н.Яхно. Нарушения кровообращения в головном и спинном мозге. В кн.: Болезни нервной системы. Руководство для врачей. Н.Н.Яхно, Д.Р.Штульман (ред.). М., 2003, с. 231–302.
16. Дамулин И.В. Постинсультные двигательные расстройства. Consilium medicum, журнал доказательной медицины для практикующих врачей. 2003, т. 5, № 2, с. 64-70.
17. Деев А.С., Захарушкина И.В. Церебральные инсульты у мужчин и женщин молодого воз­рас­та / Методические рекомендации. Рязань, РязГМУ, 1998, 42 с.
18. Захарушкина И.В. Особенности церебральных геморрагий у лиц молодого возраста Актуаль­ные вопросы неврологии и нейрохирургии. Мат. научно-практической конференции. Рязань, 1999, с.53.
19. Инсульт. Практическое руководство для ве­де­ния больных Ч.П. Ворлоу, М.С. Денис, Ж. ван Гейн и др. Пер с англ. А.В. Борисова, Л.В. Бульбы, Ю.И. Бульбы и др. Под ред. А.А. Скоромца и  В.А. Сорокоумова. СПб.: Поли­тех­ника, 1998, 629 с.: ил.
20. Инсульт. Принципы диагностики, лечения и профилактики Под ред. Н.В. Верещагина, М.А. Пирадова, 3.А. Суслиной. М.: Интер­ме­ди­ка, 2002, 208 с.
21. Копосов А.С., Осетров А.С.. Тихомирова Т.И. и др. Клиническая характеристика мозгового инсульта Мат. II съезда нейрохирургов Рос­сии. Нижний Новгород, 1998, с. 184-185.
22. Михайленко А.А. Клинический практикум по неврологии. СПб.: Изд. Фолиант, 2001, с. 480.
23. Парфенов В.А. Вторичная профилактика ишемического инсульта. Русский меди­цинский журнал, 2005, т.13, 25, с. 819–823.
24. Парфенов В.А. Метаболическая терапия ише­ми­ческого инсульта. Русский меди­цинский журнал, 2002. т. 10. № 25, с.21–30.
25. Скворцова В.И., Стаховская Л.В, Айриян Н.Ю. Эпидемиология инсульта в Российской Федерации. Consilium Medicum. 2005, 1: с. 10–12.
26. Трошин В.Д., Густов А.В., Трошин О.В. Острые нарушения мозгового кровообра­ще­ния: Руководство, 2-е изд., академии, 1999, 440 с.
27. Холин А.В., Бондарева Е.В., Захаренко Н.В. Диагностика острых нарушений мозгового кро­вообращения по ишемическому типу. Ме­дицинская визуализация, 1999, № 2, с. 52-56.
28. Холич М.М., Пряткина О.П., Гиткина Л.С., Шатыко О.П. Роль различных заболеваний в фор­мировании первичной инвалидности. Здра­воохранение Беларуси, 1998, №8, с. 24-26.
29. Яхно Н. Н., Валенкова В. А. О состоянии ме­ди­цинской помощи больным с нарушениями моз­гового кровообращения Неврологич. журнал. 1999, №4, с. 44-45.
30. Яхно Н.Н. Первичное кровоизлияние в варолиев мост с благоприятным исходом. Советская медицина, №3, 1989, с. 80-83.
31. Яхно Н.Н., Виленский Б.С. Инсульт как медико–социальная проблема. Русский меди­цинс­кий журнал. 2005, Т.13, № 12, с. 807–815.
32. Adult Treatment Panel III. Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. JAMA 2001; 285: 2486-2497.
33. American Diabetes Association. Management of dyslipidemia in adults with diabetes. Diabetes Care, 2002; 25(suppl): S74–S77.
34. American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes: Dislipidemia Mana­gement. Diabetes Care, 2007; 30 (Suppl 1): S4–S41.
35. Caballero A.E. Endothelial Dysfunction in Obesity and Insulin Resistance: A Road to Dia­betes and Heart Disease. Obesity Research. 2003;Vol11(11):1278–1289.
36. Bonora E., Kiechi S., Willeit J., Oberhollenzer F., Egger G., Tarher G., Alberiche M., Bo­nadonna R.C., Muggeo M. Prevalence of insulin resistance in metabolic disorders. The Bruneck study. Diabetes, 1998; 47: 1643-1649.
37. Carpenter J., Bithell J. Bootstrap confidence intervals: when, which, what? A practical guide for medical statisticians. Statist. Med., 2000; 19: 1141-1146.
38. Expert panel on detection, evaluation, and treatment of high blood cholesterol in adults.(NCEP), Adult Treatment Panel III. JAMA, 2001;285:2486–97.
39. Haenni A., Lithell H. Moxonidine improves insulin sensitivity in insulin-resistant hyper­ten­si­ves. J. Hypertens., 1999; 17 (Suppl 3): S29-S35.
40. Haffner S.M., Lehto S., Rцnnemaa T., Pyцrдlд K., Laakso M. Mortality from coronary heart disease in subjects with type 2 diabetes and in non-diabetic subjects with and without prior myocardial infarction. N. Engl. J. Med., 1998; 339: 229-234.
41. Hansson L., Zanchetti A., Carruthers S.G., Dahlцf B., Elmfeldt D., Julius S., Menard J., Rahn K.H., Wedel H., Westerling S. Effects of intensive blood-pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial. HOT Study Group. Lancet, 1998; 351: 1755-1762.
42. Isomaa B., Almgren P., Tuomi T., Forsen B., Lahti K., Nissen M., Taskinen M.R., Groop L. Cardiovascular morbidity and mortality as­soci­ated with the metabolic syndrome. Diabetes Care, 2001; 24: 683-689.
43. Jacob S., Rett K., Henriksen E.J. Antihyper­ten­sive therapy and insulin sensitivity – do we have to redefine the role of betablocking agents? Am. J. Hypertension, 1998; 11: 1258-1265.
44. Jacob S., Gorelick P.B. Stroke prevention therapy beyond antithrombotics: unifying mec­ha­nisms in ischemic stroke pathogenesis and implications for therapy. Stroke. 2002; 33:862.
45. Lindholm L.H., Ibsen H., Dahlцf B., Devereux R.B., Beevers G., de Faire U., Fehrquist F., Julius S., Kjeldsen S.E., Kristiansson K., Lederballe-Pedersen O., Nieminen M.S., Omvik P., Oparil S., Wedel H., Aurup P., Edelman J., Snapinn S. The LIFE Study Group. Car­di­o­vas­cu­lar morbidity and mortality in subjects with type 2 diabetes with diabetes in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet, 2002; 359: 1004-1010.
46. Niskanen L., Hedner T., Hansson L., Lanke J., Niklason A. The CAPPP Study Group. Reduced cardiovascular morbidity and mortality in hypertensive diabetic subjects with type 2 diabetes on first-line therapy with an ACE inhibitor compared with a diuretic/betablocker-based treatment regimen: a subanalysis of the Captopril Prevention Project. Diabetes Care, 2001; 24: 2091-2096.
47. PROGRESS Collaborative Group. Randomised trial of perindopril-based blood-pressure-lo­we­ring regimen among 6105 individuals with previous stroke or transient ischemic attack. Lancet, 2001; 358: 1033-41.
48. Sandercock P. Statins for stroke prevention? Lancet, 2001;357:1548–49.
49. Schrader J., Lаders S., Kulschewski A., Ham­mersen F., Plate K., Berger J., Zidek W., Dominiak P., Diener HC; MOSES Study Group. Mor­bidity and Mortality After Stroke. (MOSES). Stroke, 2005; 36: 1218-26.
50. Taskinen M.R. Pathogenesis of dyslipidemia in type 2 diabetes. Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes, 2001; 109 Suppl. 2: S180-188.
51. The Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Level (SPARCL). Investigators High–dose atorvastatin after stroke or transient aschemic attack. New Engl J. Med., 2006; 355: 549–559.
52. World Health Organization-International Soci­ety of Hypertension guidelines for the mana­ge­ment of hypertension. Guidelines subcommittee. J. Hypertens., 1999; 17: 151-183.