Роль опухолевых маркеров в диагностике, мониторинге и прогнозе рака яичка

На сегодняшний день практическое значение при герминогенных опухолях яичка имеют три основных маркера: альфа- фетопротеин (АФП), бета-субъединица хорионического гонадотропина (b-ХГ) и лактатдегидрогеназа (ЛДГ).

АФП - гликопротеин с молекулярной массой 70 кД с периодом полураспада 5-7 дней. В норме он секретируется желточным мешком, печенью и желудочно-кишечным трактом плода. У детей старше года и взрослых верхняя граница нормы концентрации АФП в сыворотке крови составляет 15 мг/мл. Увеличение ее уровня может свидетельствовать о доброкачественных заболеваниях печени, гепатоцеллюлярной карциноме, раке желудка, кишечника, желчного пузыря, поджелудочной железы и легких. Повышение концентрации АФП сыворотки крови у больных герминогенными опухолями яичка впервые было выявлено Абелевым в 1967 г. В данных новообразованиях источником АФП являются элементы эндодермального синуса.

ХГ - гликопротеин с молекулярной массой 46 кД, состоящий из двух нековалентно связан-ных субъединиц -  и , и периодом полураспада 12-36 часов. ХГ вырабатывается клетками синцитиотрофобласта. У взрослых мужчин верхняя граница нормы концентрации ХГ в сыворотке крови составляет 5 Ед/л. Уровень сывороточного ХГ может быть повышен при аденокарциноме и островково- клеточных опухолях поджелудочной железы, опухолях желудочно- кишечного тракта, печени, легких, яичника, молочной железы и почек. Очень высокие концентрации ХГ отмечаются при пузырных заносах и хорионкарциномах. В герминогенных опухолях он синтезируется трофобластическими структурами или гигантскими клетками синцитиотрофобласта. Уровень ХГ сыворотки крови находится в прямой зависимости от массы опухоли. Концентрация ХГ, равная 1 Ед/л, соответствует 10 000 опухолевых клеток.

ЛДГ - фермент с молекулярной массой 134 кД, периодом полужизни 24 часа, вырабатыва-емый гладкой, поперечно- полосатой и сердечной мышцами, а также рядом других тканей. ЛДГ имеет 5 изоизомеров, каждый из которых состоит из 4 субъединиц. ЛДГ - 1 является наиболее часто вырабатываемым опухолями яичка изоферментом. Чувствительность и специфичность этого маркера при раке яичка невысока. Концентрацию ЛДГ сыворотки крови более 2000 Ед/л можно считать реальным признаком опухоли. В основном, уровень ЛДГ используется для прогнозирования течения заболевания.

В настоящее время проводятся исследования, направленные на выявление новых опухолевых маркеров при раке яичка, таких как эритроцитарный В5 (моноклональные антитела к эритроцитам больных злокачественными опухолями), GCTM-2 (моноклональные антитела, распознающие кератин - сульфат протеогликан экстрацеллюлярного матрикса человеческих клеток эмбрионального рака), беременность - специфический гликопротеин b-1, ассоциированный с хорионкарциномой, TRA-1-60 (моноклональные антитела, ассоциированные с клеточной поверхностью клеток эмбриональной карциномы) и другие.

Определение уровня опухолевых маркеров позволяет диагностировать опухоль яичка на ранней стадии или выявить ее внегонадную локализацию, уточнить гистологическое строение опухоли, помогает определить тактику лечения и оценить его эффективность, способствует раннему выявлению рецидивов опухоли и помогает составить прогноз заболевания.

Скрининг герминогенных опухолей яичка путем определения уровня опухолевых марке-ров сыворотки крови экономически не оправдан, так как отсутствие повышения их концентрации не исключает наличия опухолевого процесса. Однако использование АФП, ХГ и ЛДГ в дополнение к комплексному обследованию повышает диагностическую чувствительность как в отношении гонадных, так и внегонадных герминогенных опухолей.

Определение уровня опухолевых маркеров позволяет предполагать гистологическое стро-ение герминогенной опухоли. В зависимости от концентрации сывороточных маркеров новообразования яичка можно разделить на две группы. В группу опухолей, не продуци-рующих АФП и ХГ, относят семиномы, зрелые тератомы и эмбриональные карциномы чистого типа. Среди клеток эмбрионального рака могут содержаться гигантские клетки синцитиотрофобласта, которые вырабатывают незначительное количество ХГ, концентрация которого не превышает 75 мМЕ/мл. К группе маркер - продуцирующих относится около 80% герминогенных опухолей: опухоли желточного мешка, вырабатывающие АФП, хорионкарциномы, секретирующие ХГ, смешанные опухоли, производящие АФП и/или ХГ (табл. 1).

Таблица 1  Концентрация опухолевых маркеров сыворотки крови у больных раком яичка в зависимости от гистологического строения опухоли

Данные, касающиеся чувствительности опухолевых маркеров при различных гисто-логических формах герминогенных опухо-лей, приведены в табл. 2.

Таблица 2  Частота маркер-положительных герминогенных опухолей яичка в зависимости от гистологического строения

Учитывая принципиальные различия в лечебном подходе к семиномным и несеминомным опухолям яичка, определение уровня АФП и ХГ имеет важное практическое значение. Часто опухолевые маркеры оказываются более информативными, чем рутинное гистологическое исследование опухоли. Повышение уровня АФП сыворотки крови у больного семиномой без метастазов в печень должно расцениваться как признак наличия элементов желточного мешка в опухоли. Увеличение концентрации ХГ отмечается у 15% пациентов с семиномой вследствие наличия в опухоли несеминомных элементов или, гораздо реже, присутствия гигантских клеток синцитиотрофобласта. Если при I - II стадии семиномы уровень ХГ не превышает 200 нг/мл, то никаких модификаций лечебного подхода не требуется. Однако в случае повышения сывороточного ХГ, наблюдаемого при небольших размерах первичной опухоли, или несопоставимом с уровнем маркера количеством гигантских клеток синцитиотрофобласта в ней, необходимо расценивать заболевание как опухоль смешанного строения и изменить схему лечения.

Опухолевые маркеры играют существенную роль в выявлении вовлечения центральной нервной системы (ЦНС) в опухолевый процесс. Так, соотношение ХГ сыворотки крови и ликвора менее чем 60:1, свидетельствует о секреции этого маркера метастазами ХГ-продуцирующей герминогенной опухоли, локализующимися в ЦНС. Хотя нормальное соотношение не исключает наличия опухолевых очагов этой локализации.

Помимо этого, повышение уровня АФП и ХГ при наличии неизмененных яичек позволяет заподозрить внегонадную герминогенную опухоль на ранних стадиях.

Определение концентрации опухолевых маркеров сыворотки крови до и через 5-6 дней после удаления первичной опухоли позволяет уточнить клинически установленную стадию заболевания, снижая частоту ошибок на 35%. Единственным радикальным методом лечения является орхофуникулэктомия.

Таким образом, уровень опухолевых маркеров определяется у всех больных герми-ногенными опухолями в течение лечения и наблюдения через определенные промежутки времени в зависимости от степени распространенности заболевания. При I стадии рутинное определение опухолевых маркеров производится ежемесячно в течение 1-го года после орхофуникулэктомии, а затем каждые 6 месяцев во 2-й и 3-й годы. После радикального удаления опухоли уровни маркеров должны снижаться до нормальных значений в соответствии с их полупериодами жизни: АФП - менее 5 дней, ХГ - 1-2 дня. При сохранении повышенной концентрации АФП и ХГ, и увеличении полупериода жизни маркеров после удаления первичной опухоли даже при отсутствии рентгенологических данных, свидетель-ствующих о диссеминации процесса, следует думать о наличии отдаленных метастазов и проводить соответствующее лечение.

При II А-В стадии герминогенных опухолей мониторинг больных после проведения специфического лечения (индукционная химиотерапия с последующей забрюшинной лимфаденэктомией или забрюшинная лимфаденэктомия с последующей адъювантной химиотерапией) должен включать определение опухолевых маркеров ежемесячно в течение 1-го года, каждые 3 месяца на протяжении второго года и 1 раз в 6 месяцев и 3-й год.

При IIC-III стадиях герминогенных опухолей яичка скорость снижения концентрации опу-холевых маркеров после химиотерапии отражает прогноз больного. Устойчивое повышение уровня АФП и ХГ, а также удлинение полупериода их жизни в первые 6 недель после химиотерапии указывает на резистентность опухоли и плохой прогноз. Сохранение положительных опухолевых маркеров сыворотки крови после проведения индукционной химиотерапии является противопоказанием к хирургическому удалению резидуальных опухолевых масс. Как правило, таким больным проводится химиотерапия второй линии. Нормализация уровня АФП и ХГ является признаком ремиссии.

Несеминомные герминогенные опухоли состоят из нескольких видов клеток, синтезирую-щих разные виды маркеров. В процессе лечения один или несколько маркер-продуцирующих клонов может элиминироваться. Следствием этого является изменение соотношений производимых опухолью маркеров: новообразование, не синтезировавшее ранее АФП и ХГ, может начать секретировать один или оба маркера или наоборот. Поэтому в процессе наблюдения за пациентами следует определять концентрацию как АФП, так и ХГ в сыворотке крови. Кроме того, следует учитывать, что после хирургического удаления опухолевых масс снижение уровня опухолевых маркеров отражает степень циторедукции, а после химиотерапии - только жизнеспособность маркерпродуцирующих клонов клеток.

Повышение концентрации АФП и ХГ может свидетельствовать о прогрессировании заболевания за 1-6 месяцев до клиничес-кого появления рецидива и служит основанием для начала лечения. Диагностическая чувствительность повышения АФП и ХГ при рецидивах герминогенных опухолей составляет 86% при специфичности 100%.

Нормальный уровень маркеров не может однозначно исключить прогрессирование. Рецидивная опухоль способна приобретать новые биологические свойства, например, стать маркер-отрицательной. Ложноотрицательные результаты исследования концентрации опухолевых маркеров сыворотки крови могут быть также обусловлены небольшими размерами новообразования или наличием зрелой тератомы.

Редко наблюдаются ложноположительные результаты при определении уровня АФП и ХГ, обусловленные лизисом опухолевых клеток в ответ на интенсивную химиотерапию. Увеличение концентрации АФП, не связанное с прогрессированием заболевания, может быть обусловлено также печеночной недостаточностью.

Прогностическое значение концентрации опухолевых маркеров сыворотки крови у больных герминогенными опухолями яичка продемонстрировано в многочисленных работах. Наиболее обширным было исследование Международной группы по изучению герминогенных опухолей (IGCСCG), в которое вошли 5000 больных. На основании анализа полученных данных, включая инициальный уровень опухолевых маркеров, были разработаны критерии включения в одну из прогностических групп, приведенные выше. При этом, 5 летняя выживаемость у больных несеминомными опухолями в группах хорошего, умеренного и плохого прогноза составила 92, 80 и 48% соответственно, и у пациентов с семиномой в группах хорошего и умеренного прогноза - 86 и 73% соответственно.

Литература

1. Bray F., Richiardi L., Ekbom A., Forman D., Pukkala E., Cuninkova M., and Moller H. Do testicular seminoma and nonseminoma share the same etiology? Evidence from an age-period-cohort analysis of incidence trends in eight European countries. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev., April 1, 2006; 15(4): 652 - 658.
2. McGlynn K. A., Sakoda L. C., Rubertone M. V., Sesterhenn I. A., Lyu C., Graubard B. I., and R. L. Erickson Body Size, Dairy Consumption, Puberty, and Risk of Testicular Germ Cell Tumors Am. J. Epidemiol., February 15, 2007; 165(4): 355 - 363.
3. Jensen T. K., Jorgensen N., Asklund C., Carlsen E., Holm M., and N. E. Skakkebaek Fertility Treatment and Reproductive Health of Male Offspring: A Study of 1,925 Young Men from the General Population Am. J. Epidemiol., March 1, 2007; 165(5): 583 - 590.
4. Myrup C., Westergaard T., Schnack T., Oudin A., Ritz C., Wohlfahrt J., and Melbye M. Testicular Cancer Risk in First- and Second-Generation Immigrants to Denmark J Natl Cancer Inst, January 2, 2008; 100(1): 41 - 47. O. Akre and L. Richiardi Does a testicular dysgenesis syndrome exist? Hum. Reprod., September 1, 2009; 24(9): 2053 - 2060.
5. Cook M.B., Akre O., Forman D., Madigan M P., Richiardi L., and K. A McGlynn A systematic review and meta-analysis of perinatal variables in relation to the risk of testicular cancer--experiences of the mother. Int. J. Epidemiol., December 1, 2009; 38(6): 1532 - 1542.
6. Chia V.M., Quraishi S.M., Devesa S.S., Purdue M.P., Cook M.B., and K. A. McGlynn International Trends in the Incidence of Testicular Cancer, 1973-2002 Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev., May 1, 2010; 19(5): 1151 - 1159.

Вопросы, ответы, комментарии