Особенности функционирования щитовидной железы при беременности

Ключевые слова: беременные, щитовидная железа, тиреоидные гормоны, хорионический гонадотропин, эстрогены, тироксинсвязывающий глобулин

В структуре заболеваемости щитовидной железы (ЩЖ) преобладают женщины, особенно репродуктивного периода [6]. Известно, что женщины в 1017 раз чаще, чем мужчины, страдают от тиреоидных нарушений. В последние годы распространенность заболеваний ЩЖ растет, что может крайне неблагоприятно отразиться на состоянии плода и новорожденного [7, 20]. 

Во время беременности весь метаболизм в организме, в том числе и функция ЩЖ, изменяется для обеспечения возрастающих потребностей развивающегося плода. Изменение функционирования ЩЖ происходит уже с первых недель беременности и проявляется увеличением ее размеров и продукции тиреоидных гормонов на 30-50%. Такое состояние расценивают как физиологический гипертиреоз, развивающийся в результате гиперстимуляции щитовидной железы [12].

Значима роль тиреоидных гормонов беременной женщины в формировании психоневрологического статуса ее будущего ребенка. Закладка ЩЖ плода происходит на 4–5й неделе внутриутробного развития, на 10–12й неделе она способна накапливать йод и синтезировать йодтиронины, и только к 16–17-й неделе беременности ЩЖ плода полностью дифференцирована и активно функционирует. Материнские тиреоидные гормоны (ТГ) обнаруживаются у плода уже на эмбриональной стадии развития (от зачатия до 12й недели беременности), т.е. когда его собственная ЩЖ еще не функционирует. В эмбриональный период ТГ обеспечивают процессы нейрогенеза, активно участвуют в формировании слуха и тех церебральных структур, которые отвечают за моторные функции человека. Дефицит материнских ТГ на этом этапе развития приводит к снижению интеллекта и слуха у будущего ребенка и формирует психомоторные нарушения [2]. 

Беременность сопровождается воздействием ряда факторов, которые вызывают серьезные изменения в функционировании ЩЖ, что может служить причиной осложнений беременности и оказывать неблагоприятное воздействие на мать и плод [36]. 

К таким факторам относят: гиперпродукцию хорионического гонадотропина, эстрогенов и тироксинсвязывающего глобулина; увеличение почечного клиренса йода и изменение метаболизма тиреоидных гормонов матери в связи с активным функционированием фетоплацентарного комплекса [34,37,38]. 

Хорионический гонадотропин (ХГ), воздействующий преимущественно в первом триместре беременности через транзиторную стимуляцию щитовидной железы, по структуре подобен тиреотропному гормону: одинаковая по структуре α-субъединица и специфичная βсубъединица. Повышение уровня хорионического гонадотропина на 10 000 МЕ/л приводит к повышению уровня свободного Т4 на 0,6 ммоль/л и подавлению базального уровня ТТГ на 0,1 мЕд/л [8]. 

Своего максимума уровень ХГ достигает к 9–10й неделе беременности, благодаря такому быстрому подъему происходит повышение уровня свободного тироксина и соответственно подавление тиреотропной активности гипофиза, т.е. снижение уровня ТТГ [13,14].

При физиологически протекающей беременности в первом триместре значительное повышение уровня хорионического гонадотропина обусловливает достоверный подъем уровня свободного тироксина и транзиторное подавление тиреотропной активности аденогипофиза. У 18% беременных женщин в первом триместре уровень ТТГ может снижаться ниже пределов нормальных значений, что свидетельствует о значительной гиперстимуляции ЩЖ. На протяжении второго и третьего триместра уровень ТТГ возвращается к нормальному [8,34]. 

В литературе имеются сообщения о возрастании уровней ТТГ на протяжении первых 13 недель гестации с параллельным снижением концентраций Т3 и Т4. Причем, степень выраженности указанных изменений зависила от расовой принадлежности индекса массы тела беременных и не зависила от их возраста [17].

Следует подчеркнуть, что около 20% беременных имеют сниженный уровень ТТГ в I триместре, что расценивается как гиперфункция щитовидной железы. Кроме того, примерно в 10% случаев с субнормальным уровнем ТТГ уровень свободного тироксина может превышать нормативные значения, способствуя развитию тиреотоксикоза в I триместре беременности. Однако у большинства здоровых женщин влияние ХГЧ на щитовидную железу остается минимальным, непродолжительным и не приводит к клинически значимым последствиям. У некоторых женщин избыток ХГЧ оказывает более выраженное стимулирующее действие, чем у других. Это объясняется как дисбаланс секреции ХГЧ с временной гиперпродукцией бетасубъединицы, изменениями в структуре гликозилированного циркулирующего ХГЧ или слишком большой массой синцитиотрофобласта у некоторых беременных [1]. 

Как известно, по мере увеличения срока беременности происходит снижение количества ХГ и уровень ТТГ возвращается к нормальным значениям, в то время как уровень тиреоидных гормонов остается повышенным до конца беременности и снижается непосредственно перед родами [12]. 

Однако ряд факторов могут служить причиной гиперсекреции ХГ, что обусловливает дополнительную стимуляцию щитовидной железы. Так, при пузырном заносе и хориокарциноме уровень ХГ возрастает значительно, что в отдельных случаях может привести к тиреотоксикозу [5], а при многоплодной беременности, когда уровень ХГ в крови повышен значительно, продукция ТТГ гипофиза подавляется в 100% случаев [12]. 

На фоне развивающейся беременности происходит увеличение продукции эстрогенов, стимулирующих образование в печени тироксинсвязывающего глобулина (ТСГ). Кроме того, увеличивается связывание ТСГ с сиаловыми кислотами, что значительно снижает его клиренс. В результате к 18-20й неделе беременности уровень ТСГ удваивается и приводит к связыванию дополнительного количества свободных тиреоидных гормонов. Транзиторное снижение уровня последних вызывает дополнительную стимуляцию щитовидной железы со стороны ТТГ, в результате чего количество свободных фракций T4 и T3 в кровотоке сохраняется на нормальном уровне, тогда как уровень общих (связанных и свободных) T4 и T3 у всех беременных женщин в норме повышен. Физиологический смысл этого феномена заключается, возможно, в том, что в организме беременной создается дополнительный резерв тиреоидных гормонов [12]. 

Общепринятым является факт, что продукция Т4 во время беременности возрастает примерно на 30-50%. Одним из компенсаторных механизмов относительной гипотироксинемии является увеличение синтеза биологически более активного трийодтиронина (Т3) и, таким образом, повышение соотношения Т3/Т4 [8,29].

Повышение уровня ТСГ вместе с повышением объема циркулирующей плазмы приводит к некоторому увеличению уровня общего Т4 и снижению уровня свободного, биологически активного гормона. Снижение уровня свободного Т4, в свою очередь, сопровождается увеличением уровня ТТГ и дополнительной стимуляцией щитовидной железы. При достаточном количестве основного субстрата для синтеза тиреодных гормонов, то есть йода, эти изменения легко компенсируются и уровень свободного Т4 остается неизменным [19].

Помимо стимулирующего эффекта эстрогенов на синтез ТСГ, важной причиной повышения уровня последнего является снижение его клиренса в связи с повышенным содержанием в ТСГ сиализированных протеинов [37,41,42]. 

В то же время, эстрогены оказывают нейтрализующее действие на эффект тиреоидных гормонов [11].

Большая часть тироксина циркулирует в крови в связанном виде, и лишь несколько процентов от общего количества – в свободном. Биологической активностью обладает только свободный тироксин. Очевидно, что если увеличивается количество ТСГ, то уменьшается уровень свободного тироксина [16].

Рост концентрации тироксинсвязывающего глобулина приводит к подъему содержания в крови связанных форм ТГ: общего тироксина и общего трийодтиронина. Свободных, активных фракций гормонов не становится больше, что по механизму обратной связи увеличивает выработку ТТГ и приводит к восстановлению концентрации свободных гормонов [1,13,14].

На фоне беременности постепенное увеличение почечного кровотока и гломерулярной фильтрации приводит к увеличению экскреции йода с мочой, что также обусловливает косвенную стимуляцию щитовидной железы [12].

Однако уменьшение содержание йода у беременных может компенсироваться повышением его энтеральной резорбции [1].

Норма экскреции йода с мочой для беременных составляет 200–400 мкг/л [9].

Большая часть (90%) поступающего с питанием йода выделяется с мочой. Концентрация йода в разовых порциях мочи может весьма сильно колебаться при исследовании у отдельных лиц. В этой связи данный показатель нельзя использовать для индивидуальной оценки уровня потребления йода. Вместе с тем средняя (медиана) концентрация йода в разовых порциях мочи является надежным критерием оценки адекватности потребления йода с питанием. Содержание йода в моче является индикатором только уровня потребления йода с питанием и не дает прямой информации о функциональном состоянии щитовидной железы. Вместе с тем низкая (менее 2050 мкг/л) медиана концентрации йода в моче указывает на то, что у обследованного населения имеется высокий риск развития патологии щитовидной железы [4].

Во второй половине беременности фактором гиперстимуляции щитовидной железы является изменение метаболизма тиреоидных гормонов, обусловленное формированием и функционированием фетоплацентарного комплекса. Через плаценту не проникает ТТГ, легко проникают йод, тиротропинрилизинг гормон, тиреостатики и антитела. Веским аргументом в пользу частичной проницаемости плаценты для тиреоидных гормонов является нередко нормальный и завершенный органогенез у плода при врожденном гипотиреозе, обусловленном дефицитом тиреоидной пероксидазы, при котором невозможен адекватный синтез тиреоидных гормонов у плода. Тиреоидные гормоны определяются в тканях плода уже к 12-й неделе внутриутробного развития, когда фетальная щитовидная железа еще не способна в полной мере обеспечить плод тиреоидными гормонами [18,21,23,31]. 

Формирование и функционирование фетоплацентарного комплекса приводит к отвлечению на себя части гормонов щитовидной железы и йода. В плаценте функционируют дейодиназы. Среди которых наибольшей активностью обладает 5дейодиназа III типа, катализирующая дейодинирование матери до реверсивного T3, который в высокой концентрации содержится в амниотической жидкости, и трансформацию T3 в T4, т.е. превращает активные тиреоидные гормоны в биологически неактивные метаболиты. Высвобождающийся в этой реакции йод может переноситься к плоду и использоваться для синтеза его тиреоидных гормонов. Активное дейодирование тиреоидных гормонов матери и дополнительная потеря йода также служат косвенным стимулятором гормонпродуцирующей функции щитовидной железы [12].

 Дейодиназа II типа обеспечивает превращение Т4 в Т3, что приводит к локальному повышению уровня Т3 в плаценте. Дейодиназа III типа осуществляет трансформацию Т4 в реверсивный Т3 (rТ3), а также Т3 в Т2. В результате ТГ превращаются в неактивные метаболиты [13,14]. 

Под действием вышеперечисленных факторов в условиях дефицита йода гиперстимуляции щитовидной железы беременной может происходить декомпенсация адаптивных механизмов с ее двумя главными последствиями: формирование зоба и относительной гестационной гипотироксинемии. Снижается синтез и секреция Т4 и Т3, для которых йод является субстратом, что по принципу обратной связи приводит к активации синтеза ТТГ. Под влиянием стимуляции ТТГ в щитовидной железе происходит адаптация механизмов поглощения йода и других этапов его метаболизма. Одним из проявлений этой адаптации является преимущественный синтез и секреция Т3, который, в свою очередь, является наиболее активным тиреоидным гормоном; при этом на его синтез требуется не 4, а всего 3 атома йода. Путем ТТГзависимого увеличения поглощения йода ЩЖ захватывает из крови все большее количество экзогенного йода и увеличивает повторное использование эндогенного йода, что повышает эффективность биосинтеза ТГ. Под влиянием ТТГ происходит как гипертрофия (увеличение в размерах), так и гиперплазия (увеличение количества) фолликулярных клеток ЩЖ. В результате железа увеличивается в размере и объеме и формируется зоб, что на начальных этапах можно считать компенсаторной реакцией, при этом у 10–20% женщин к концу беременности происходит формирование зоба [2].

Литературные данные, касающиеся увеличения щитовидной железы во время беременности, противоречивы. У беременных, проживающих в регионах с достаточным содержанием йода, объем ЩЖ в третьем триместре (11,3 +/ -3 ,1 мл) был достоверно выше (Р

Среди пациенток без зоба, по мере увеличения сроков беременности, происходит закономерное увеличение объема ЩЖ. При анализе уровня экскреции йода с мочой у беременных в зависимости от срока гестации установлено, что йодурия составила от 11,0 до 400,4 мкг/л, медиана йодурии – 72,5 мкг/л. Медиана йодурии была ниже в третьем триместре беременности (51,0 мкг/л) по сравнению с первым (93,0 мкг/л) и вторым (86,1 мкг/л) (р < 0,05). Анализ взаимосвязи срока беременности и уровня йодурии выявил очень слабую отрицательную корреляционную связь (r=0,24; р

В регионах с умеренным дефицитом йода объем ЩЖ к концу беременности превысил таковой в начале беременности на 30%, при этом у 20 % всех беременных объем железы составил 2335 мл. Зоб, развившийся во время беременности, подвергался обратному развитию после родов лишь частично, а сама беременность может быть одним из факторов, действием которого объясняется большая частота распространенности заболеваний щитовидной железы у женщин по сравнению с мужчинами. При обследовании 100 здоровых женщин, проживающих в регионе умеренного дефицита йода, через 6 месяцев после родов у них еще сохранялось характерное для йоддефицитного состояния повышение соотношения Т3/Т4. Объем щитовидной железы, который во время беременности увеличился у 54 % женщин, через 1 год после родов так и не уменьшился до того объема, который определялся до беременности. Более того, у половины женщин, у которых за время беременности развился зоб, через год после родов он не подвергся обратному развитию. При этом следует отметить, что беременность часто ведет к возникновению патологии щитовидной железы, это связано с увеличением кровоснабжения ткани последней и ее гиперплазии [27-29]. 

Ряд авторов, считают, что ХГ, секретируемый плацентой, обладая тиреотропным действием, может обусловливать увеличение щитовидной железы во время беременности [30,33].

Тиреоидные гормоны, T4 и T3, в крови преимущественно связаны с белками. Только 0,04% и 0,4% T3 находятся в свободном состоянии. T4 связан преимущественно с тироксинсвязывающим глобулином и транстиретином [5].

Сывороточный уровень ТСГ во время беременности повышается в 2,0-2,5 раза вследствие увеличения его синтеза печенью под влиянием плацентарных эстрогенов. Уровень транстиретина во время беременности не изменяется или слегка снижается [22, 40].

При повышении уровня ТСГ возрастает и достигает максимума на сроке 20-22 недели беременности содержание связанных T4 и T3. Содержание свободных T4 и T3, а также соотношение T3 и T4 не меняется [32,35,43]. 

При сравнении средних значений уровня ТТГ по триместрам физиологической беременности установлены более низкие значения в первом триместре (1,19±0,35 мМЕ/мл); p < 0,05. Начиная со второго триместра беременности, уровень ТТГ повышается (1,74±0,10 мМЕ/мл), оставаясь в пределах нормального диапазона в третьем триместре беременности (1,66±0,20 мМЕ/мл). При этом средние уровни свободного Т4 не изменяются, находясь в пределах нормальных значений [10]. 

При сравнении средних значений уровня ТТГ по триместрам беременности в группе беременных без зоба (контрольная группа) отмечены достоверно более низкие значения ТТГ в I триместре – 1,19±0,35 мМЕ/мл (p

Снижение в первом триместре беременности у женщин, проживающих в регионах с йодным дефицитом, уровня ТТГ менее 0,25 МЕ/мл при нормальном уровне fТ4 можно расценивать как следствие влияния хорионического гонадотропина на тиреоидную систему беременной. При сравнении средних значений уровня ТТГ в сыворотке крови в каждом триместре беременности установлено достоверное его повышение по мере увеличения сроков беременности. Во второй половине беременности уровень свободного Т4 был закономерно ниже, чем в первом [9]. 

Таким образом, следствием гормональных и метаболических изменений в организме во время беременности является значительная стимуляция функции щитовидной железы. В норме продукция Т4 в первой половине беременности должна возрасти на 30–50%. При достаточном употреблении йода эта физиологическая адаптация будет легко достижима. Но в условиях дефицита йода резервные возможности щитовидной железы снижены, и увеличение продукции гормонов не всегда адекватно обеспечивает потребности организма. В настоящее время имеются убедительные доказательства того, что даже небольшое транзиторное снижение уровня свободного Т4 во время беременности в результате дефицита йода или заболевания щитовидной железы является фактором риска нарушения психомоторного развития плода [13,14].

Беременность в условиях йодного дефицита является мощным зобогенным фактором и несет повышенный риск развития йододефицитных заболеваний. Недостаточная йодная обеспеченность у женщин с зобом сопровождается функциональным напряжением в тиреоидной системе. Проведение адекватной индивидуальной йодной профилактики во время беременности необходимо, чтобы исключить неблагоприятное влияние йодного дефицита на организм матери и плода [9].

Таким образом, напряжение в тиреоидной системе у беременной приводит к формированию диффузного увеличения щитовидной железы, которое в дальнейшем может осложняться развитием узлового и многоузлового зоба. Грозными последствиями йодного дефицита во время беременности являются необратимые нарушения роста и развития плода, особенно его ЦНС, приводящие к нарушениям интеллекта различной степени (от незначительного снижения IQ до кретинизма). Индивидуальная йодная профилактика у беременных, выделение групп риска по развитию патологии щитовидной железы, обоснованные и своевременные диагностические и лечебные мероприятия позволят решить одновременно несколько задач: профилактику развития и прогрессирования патологии щитовидной железы, а также профилактику ЙДЗ у плода и новорожденного [3,24,39].

Литература

1. Абдулхабирова Ф.М. Йододефицитные заболевания и беременность. Гинекология. 2006, т. 8, N 2. с. 54-57.
2. Арбатская Н.Ю. Йоддефицитные заболевания и беременность: профилактика, диагностика и лечение. Русский медицинский журнал: Независимое издание для практикующих врачей. 2004, т. 12, N13, с. 755-758. 
3. Белова Ю.Ю., Соколова М.Ю. Индивидуальная йодная профилактика: кому и зачем? Гинекология, 2007, Том 09, N 1, 2007,с. 52-54.
4. Герасимов Г.А. Прогресс в устранении йододефицитных заболеваний и нерешенные проблемы массовой и индивидуальной йодной профилактики. Гинекология, 2006, т. 8, N 4, с. 9-13.
5. Нисвандер К., Эванс А. Акушерство. Справочник Калифорнийского университета. Пер. с англ. М.: Практика, 1999, с. 188-194.
6. Павлова Т.В., Рябых Р.В., Петрухин В.А., Павлова Л.А. Влияние патологии щитовидной железы матери на формирование взаимосвязей в системе мать-плацента-плод. Архив патологии, 2006, т. 68, N 4, с. 22-24.
7. Павлова Т.В., Лапенко Д.А., Смирнова Е.А., Гуревич Л.Е. Морфофункциональные особенности развития рака щитовидной железы у женщин репродуктивного периода. Клиникоморфологические аспекты эндокринопатий: II Всероссийская конференция с международным участием. 2006, с. 76. 
8. Павлова Т.В., Малютина Е.А., Петрухин В.А. Влияние патологии щитовидной железы на течение беременности и родов. Фундаментальные исследования. 2011, N 3, с. 15-21.
9. Петрова В.Н., Абдулхабирова Ф.М., Петрова С.В и соавт. Оценка тяжести зобной эндемии среди беоеменных в регионе природного йодного дефицита. Клиническая и экспериментальная тиреоидология. 2005, т. 1, N 1, с. 29-31. 
10. Петрова В.Н., Секинаева А.В., Трошина Е.А. Состояние тиреоидной и фетоплацентарной систем у беременных с эутиреоидным зобом. Клиническая и экспериментальная тиреоидология. 2007, т. 3, N 1, с. 50-54.
11. Пруммель М., Вирсинга В. Невынашивание беременности: могут ли быть виноваты антитела к ТПО? Клиническая и экспериментальная тиреоидология. 2006, т. 2, N 4, с. 52-54. 
12. Сидорова И.С., Макаров И.О. Течение и ведение беременности по триместрам. М.: ООО Медицинское информационное агентсво. 2007, с. 292-294.
13. Трошина Е.А. Профилактика дефицита йода у беременных и кормящих женщин. Гинекология. 2005, т.7, N 4, с. 21-26.
14. Трошина Е.А. Профилактика заболеваний, связанных с дефицитом йода, у беременных и кормящих женщин. Гинекология. 2005, т. 11,N 5, с. 41-44.
15. Трошина Е.А. Гипотиреоз и беременность: общие принципы диагностики и лечения. Гинекология. 2006, т. 8, N2, с. 43-47.
16. Трошина Е.А., Секинаева А.В., Абдулхабирова Ф.М. Современные нормативы потребления йода беременными и кормящими женщинами (на примере регинальных исследований). Клиническая и экспериментальная тиреоидология. 2010, т. 6, N1, с. 32-38.
17. Ashoor G., Kametas N.A., Akolekar R. et al. Maternal thyroid function at 1113 weeks of gestation. Fetal. Diagn. Ther. 2010, Vol.27, N 3, p. 156-163.
18. Berlowitz I., Ramot Y., Rosenberg T., Gilboa Y. Prevalence of thyroid disorders among the elderly in Israel. Isr. J. Med. Sci. 1990, Vol. 26, N 9, p. 496-498.
19. Bourcigaux N., LepoutreLussey C., Guйchot J. et al. Thyroid function at the third trimester of pregnancy in a Northern French population. Ann. Endocrinol. (Paris). 2010, Vol. 71, N 6, p. 519-524. 
20. Burns R., O'Herlihy C., Smyth P.P. The placenta as a compensatory iodine storage organ Thyroid. 2011, Vol. 21, N 5, p. 541-546. 
21. Chan S.Y., Vasilopoulou E., Kilby M.D. The role of the placenta in thyroid hormone delivery to the fetus. Nat. Clin. Pract. Endocrinol. Metab. 2009, Vol. 5, N 1, p. 4-54.
22. Dallaire R., Muckle G., Dewailly E. et al. Thyroid hormone levels of pregnant inuit women and their infants exposed to environmental contaminants. Environ. Health. Perspect. 2009, Vol. 117, N 6, p. 1014-1020.
23. de Escobar G.M., Ares S., Berbel P. et al. The changing role of maternal thyroid hormone in fetal brain development. Semin. Perinatol. 2008, Vol. 32, N 6, p. 380-386.
24. Eastman C.J. Screening for thyroid disease and iodine deficiency. Pathology, 2012, Vol. 44, N 2, P. 153-159.
25. Fister P., Gaberscek S., Zaletel K. et al. Thyroid volume changes during pregnancy and after delivery in an iodinesufficient Republic of Slovenia. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2009, Vol. 145, N 1.p. 45-48.
26. Glinoer D., Riahi M., Grьn J.P., Kinthaert J. Risk of subclinical hypothyroidism in pregnant women with asymptomatic autoimmune thyroid disorders. J. Clin. Endocrinol. Metab 1994, Vol. 79, N 1, p. 197-204.
27. Glinoer D. The potential repercussions of maternal, fetal, and neonatal hypothyroxinemia on the progeny F. Delange Thyroid. 2000, Vol. 10, N 10, p. 871-872. 
28. Glinoer D. Pregnancy and iodine. Thyroid. 2001, Vol. 11, N 5, p. 471-481. 
29. Glinoer D. Personal considerations on the 2011 American Thyroid Association and the 2007 Endocrine Society pregnancy and thyroid disease guidelines. Thyroid. 2011, Vol. 21, N 10, p. 1049-1051. 
30. Harada A., Hershman J.M., Reed A.W. et al. Comparison of thyroid stimulators and thyroid hormone concentrations in the sera of pregnant women. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1979, Vol. 48, N 5, p. 793-797.
31. Krassas G.E., Poppe K., Glinoer D. Thyroid function and human reproductive health. Endocr. Rev. 2010, Vol. 31, N 5, p. 702-755.
32. Lamber-tMesserlian G., McClain M., Haddow J.E. et al. First -and second-trimester thyroid hormone reference data in pregnant women: a FaSTER (First -and Second-Trimester Evaluation of Risk for aneuploidy) Research Consortium study. Am. J. Obstet. Gynecol. 2008, Vol. 199, N 1, p. 62.
33. Lockwood C.M., Grenache D.G., Gronowski A.M. Serum human chorionic gonadotropin concentrations greater than 400,000 IU/L are invariably associated with suppressed serum thyrotropin concentrations. Thyroid. 2009, Vol. 19, N 8, p. 863-868.
34. Mansourian A.R. Thyroid function tests during first-trimester of pregnancy: a review of literature. Pak. J. Biol. Sci. 2010, Vol.13, N 14, p.664-673.
35. Marwaha R.K., Chopra S., Gopalakrishnan S. et al. Establishment of reference range for thyroid hormones in normal pregnant Indian women. BJOG. 2008, Vol. 115, N 5,p. 602-606.
36. Mayr J., Kohlfьrst S., Gallowitsch H.J. et al. Thyroid and pregnancy. Wien. Med. Wochenschr. 2010, Vol. 160, N 78, p. 186-193.
37. Milewicz T., Pulka M., Stochmal E. et al. Placenta endocrine function influence on fetal hypothalamohypophyseothyroid axis. Przegl. Lek. 2011, Vol.68, N 6, P. 329-333.
38. Mintziori G., Anagnostis P., Toulis K.A., Goulis D.G. Thyroid diseases and female reproduction. Minerva Med. 2012, Vol. 103, N 1, p. 47-62. 
39. Sahay R.K., Nagesh V.S. Hypothyroidism in pregnancy. Indian. J. Endocrinol. Metab. 2012, Vol. 16, N 3, p. 364-370.
40. Skjцldebrand L., Brundin J., Carlstrцm A., Pettersson T. Thyroid associated components in serum during normal pregnancy. Acta. Endocrinol. (Copenh). 1982, Vol. 100, N 4, P. 504-511.
41. Tahboub R., Arafah B.M. Sex steroids and the thyroid. Best. Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. 2009, Vol. 23, N 6, p. 769-780.
42. Tortosa F. Subclinical thyroid dysfunction in pregnancy. Endocrinol. Nutr. 2011, Vol. 58, N 6, p. 255-257.
43. Weeke J., Dybkjaer L., Granlie K. et al. A longitudinal study of serum TSH, and total and free iodothyronines during normal pregnancy. Acta. Endocrinol. (Copenh). 1982, Vol. 101, N 4, p. 531-537.

Вопросы, ответы, комментарии