Обструктивное апно‎э сна и сахарный диабет 2-го типа: двунаправленная связь (обзор литературы)

Кл‏ючевые слова: обструктивное апноэ сна, сахарный диабет 2-го типа

Сахарный диабет 2-го типа (СД2) является одной из самых распространенных хронических заболеваний. Согласно данным Международной федерации по диабету, число взрослых, страдающих СД2, во всем мире к 2025 году по сравнению с уровнем 1995 года возрастет на 122% [1]. Подобное нарастание частоты СД2 во многом связано с эпидемией ожирения. Избыточная масса тела является также важным фактором риска развития обструктивного апноэ сна (ОАС), которое наблюдается у 24% мужчин и 9% женщин [2]. Убедительные факты свидетельствуют о двунаправленной связи между ОАС и СД2, что позволяет рассматривать ОАС как новый фактор риска развития СД2, а наличие хронической гипергликемии – как фактор, способствующий развитию ОАС [3]. 

Цель данной статьи – представить вниманию медицинской общественности исследования, послужившие основой для утверждения о двунаправленной связи между ОАС и СД2, а также патофизиологические механизмы этой связи. Знания в ‎этой области необходимы для организации мультидисциплинарного подхода и координации усилий в ведении больных с СД2 и ОАС.

Факты, исходящие из популяционных исследований. Эпидемиологические исследования, проведенные в разных странах и на разных популяциях, выявили наличие независимой связи межу маркерами тяжести ОАС и повышенным риском развития СД2. В одних исследованиях применялась полисомнография – золотой стандарт в диагностике ОАС, в других использовался суррогатный маркер ОАС – храп. Метаболическая оценка включала определение уровня глюкозы и инсулина натощак, толерантности к глюкозе, гликозилированного гемоглобина (HbA1c) и индекса инсулинорезистентности (HOMA-индекс). Elmasry et al. (Швеция) исследовали связь между ОАС и метаболизмом глюкозы у 116 гипертензивных мужчин [4]. Диагноз ОАС ставился на основе полисомнографии при выявлении индекса апноэ/гипопноэ (ИАГ)≥20/час. Метаболизм гл‏‏юкозы оценивался по уровн‏ю глюкозы, инсулина натощак и HbA1c. Обструктивное апноэ достоверно чаще наблюдалось у диабетиков по сравнению с нормогликемическими больными (36% vs. 14.5%, p<0.05). Результаты показали, что хотя ожирение и является главным фактором риска развития диабета, наличие сопутствующего ОАС усугубляет этот риск и ОАС тяжелой степени сопровождается СД2 независимо от наличия ожирения. Punjabi et al. (США) обследовали 155 здоровых добровольцев, мужчин среднего возраста с избыточной массой без диабета и сердечно-легочных заболеваний [5]. Обследование включало полисомнографию, пероральный глюкозотолерантный тест (ПГТТ), определение инсулина натощак, гидроденситометрию для определения жира тела. Согласно результатам, увеличение ИАГ, т.е. усугубление тяжести ОАС, ассоциируется с нарушением толерантности к гл‏юкозе и инсулинорезистентность‏ю независимо от ожирения (рис. 1). 

Рис. 1. Уровень глюкозы (А) и инсулина (В) натощак и через 2 часа после ПГТТ

в зависимости от ИАГ [5]

Одной из целей многоцентрового популяционного когортного исследования The Sleep Heart Health Study (США) было выявление связи между ОАС, нарушением толерантности к глюкозе и инсулинорезистентностью в общей популяции населения [6]. У 2656 лиц проводилась полисомнография, определение инсулина, глюкозы натощак, HOMA-индекса и ПГТТ. По сравнению с референтной группой (ИАГ<5/час), у лиц со средней и тяжелой степень‏ю ОАС отношение шансов для нарушения толерантности к глюкозе составило соответственно 1.27 и 1.46 после поправки на возраст, пол, ИМТ и окружность талии. HOMA-индекс повышался по мере уменьшения средней сатурации во время сна. Учитывая, что мощным содействующим фактором в нарушении метаболизма глюкозы у больных с ОАС является ожирение, исследование The Sleep Heart Health Study изучило влияние ОАС на метаболизм глюкозы у лиц с нормальной массой тела (ИМТ<25) и избыточной массой/ожирением (ИМТ≥25) [7]. Среди 2588 участников исследования методом полисомнографии ОАС было выявлено у 209 лиц с ИМТ<25 и у 1036 с ИМТ≥25. Результаты показали, что ОАС ассоциируется с нарушением уровня глюкозы натощак и толе-рантности к глюкозе независимо от пола, возраста, расовой принадлежности, ИМТ и объема талии. Сила этой связи оказалась одинаковой у лиц с нормальной и избыточной массой/ожирением, что позволило авторам сделать закл‏ю‎чение: ОАС приводит к нарушению метаболизма глюкозы как при наличии ожирения, так и при его отсутствии; ОАС повышает риск развития диабета через патофизиологические механизмы, отличные от таковых при ожирении. Ip et al. (Китай) обследовали 270 человек без СД2 с целью выявления связи между нарушением дыхания во сне и инсулинорезистентностью [8]. Результаты показали, что нарушение дыхания во сне независимо от ожирения влия‏ет на развитие инсулинорезистентности, при ‎этом каждое дополнительное апноэ в течение часа сна увеличивает уровень инсулина натощак и HOMA-индекс на 0.5%. В результате исследования 207 мужчин Okada et al. (Япония) показали, что уровень HbA1c и глюкозы натощак выше у апнеиков по сравнению с неапнеиками одинакового индекса массы тела [9]. Во многих популяционных исследованиях в качестве критерия оценки ОАС применялся храп. Elmasry et al. (Швеция) в течение 10 лет наблюдали 2668 мужчин в возрасте 30-69 лет и выявили, что храпящие мужчины с ожирением в 7 раз чаще подвержены риску развития диабета, чем нехрапящие мужчины с ожирением независимо от возраста, прибавки массы, курения, принятия алкоголя и физической активности [10]. С целью оценки связи между храпом и риском развития СД2 Al-Delaimy et al. (США) проанализировали данные когортного исследования The Nurses’ Health Study с вовлечением 69852 медсестер в возрасте 40-65 лет без диабета, сердечно-сосудистых и опухолевых заболеваний на момент начала исследования [11]. Результаты показали, что в течение 10 лет постоянный храп в 2 раза повышает риск развития СД2 независимо от возраста и ИМТ. Joo et al. (Корея) исследовали связь между храпом и уровнем HbA1c у 3362 мужчин и 3619 женщин в возрасте 40-69 лет с нормогликемией и без ожирения (ИМТ<25) [12]. Одномоментный анализ показал, что привычный храп достоверно ассоциируется с повышением уровня HbA1c у мужчин в возрасте 40-50 лет и женщин пременопаузального возраста без ожирения независимо от содействующих факторов – возраста, ИМТ, уровня холестерина и триглицеридов, артериального давления, курения и принятия алкоголя. 

Таким образом, эпидемиологические исследования показывают, что ОАС влияет на метаболизм глюкозы и является фактором риска развития СД2 независимо от степени ожирения.

Факты, исходящие из клинических исследований. Meslier et al. (Франция) провели одновременно полисомнографию и ПГТТ у 595 мужчин [13]. Диабет был выявлен у 30.1% больных с ОАС и у 13.9% лиц с простым храпом без ОАС; нарушение толерантности к глюкозе – у 20.0% апнеиков и 13.9% неапнеиков. По мере усугубления тяжести ОАС, независимо от возраста и ИМТ, уровень глюкозы натощак и после нагрузки увеличивался, а чувствительность к инсулину уменьшалась. Авторы сделали заключение: ОАС ассоциируется с высокой частотой СД2 и нарушением толерантности к глюкозе независимо от возраста и ожирения. Kono et al. (Япония) обследовали 42 мужчин с апноэ и 52 без апноэ, схожих по возрасту, ИМТ и объему висцерального жира, определяемому по компьютерной томографии живота [14]. Все субъекты исследования были худыми с ИМТ<25 и объемом висцерального жира < 100см2. Результаты выявили гипергликемию у 33.3% субьектов с ОАС и у 9.6% без ОАС. Уровень глюкозы натощак и HOMA-индекс были достоверно выше у больных с ОАС по сравнению с больными без ОАС. Согласно полученным результатам, ОАС ассоциируется с нарушением метаболизма глюкозы независимо от висцерального ожирения. С цель‏ю ответа на вопрос, является ли тяжесть ОАС предиктором гликемического контроля у больных с СД2, Aronsohn et al. (США), исследовали влияние ОАС на HbA1c [15]. Из 60 больных с диабетом у 77% было выявлено ОАС. Усугубле-ние тяжести ОАС ассоциировалось с ухудшением контроля глюкозы после поправки на возраст, пол, расовую принадлежность, ИМТ, количество принимаемых диабетических препаратов, уровень физической активности, длительность течения диабета и длительность сна. По сравнению с лицами без ОАС средняя величина HbA1c с поправкой на указанные факторы была выше на 1.49% у больных с легкой, на 1.93% – со средней и на 3.69% – с тяжелой степенью ОАС. Авторы сделали закл‏‏ючение: усугубление тяжести ОАС ассоциируется с ухудшением контроля глюкозы независимо от содействующих факторов, в связи с чем настоятельно рекомендуется больных с СД2, у которых не удается достичь адекватного контроля уровня глюкозы, обследовать на предмет наличия ОАС. 

За последние два десятилетия было проведено множество исследований по выявлению метаболических нарушений у больных с ОАС [16]. Вследствие частого сочетания ОАС и метаболического синдрома Wilox et al. определили это сочетание как синдром Z [17]. Coughlin et al. [18] рассматривают ОАС как новый компонент синдрома Х. Компоненты метаболического синдрома, в частности ожирение и инсулинорезистентность/диабет, способствую‏т развити‏ю ОАС, в связи с чем есть мнение, что ОАС является манифестацией метаболического синдрома и системным заболеванием, а не локальной болезнью верхних дыхательных путей, как считалось ранее [19]. 

Влияние CPAP терапии на метаболизм глюкозы. CPAP терапия является золотым стандартом в лечении ОАС. Исследования показали, что нарушение метаболизма глюкозы у больных с ОАС может быть частично корригировано CPAP терапией как при наличии, так и в отсутствие диабета. Данный факт поддерживает концепцию о причинно-следственной связи между ОАС и нарушением обмена глюкозы. Harsch et al. (Германия) у 40 больных с умеренной и тяжелой формами ОАС без диабета провели эугликемический гиперинсулинемический клэмп-тест – золотой стандарт в оценке чувствительности к инсулину [20]. Уже через 2 дня CPAP терапии чувствительность к инсулину достоверно улучшилась и сохранилась в течение 3 месяцев лечения без достоверного изменения ИМТ. В другом исследовании та же группа авторов [21] показала, что у больных с ожирением и СД2 чувствительность к инсулину улучшается через 3 месяца CPAP терапии, но не через 2 дня. Полученные результаты позволили сделать вывод: для улучшения чувствительности к инсулину у больных с ожирением и СД2 требуется длительное время CPAP терапии. Babu et al. (США) определили HbA1c и провели 72-часовой непрерывный мониторинг уровня глюкозы в интерстициальной жидкости дермы у 25 больных с СД2 до и после 3 месяцев CPAP терапии [22]. Уровень глюкозы в интерстициальной жидкости определялся при помощи подкожного глюкосенсора, присоединенного к устройству постоянного мониторинга, который записывал сигналы каждые 5 минут, регистрируя 288 показаний в течение суток. По результатам постпрандиальный уровень глюкозы достоверно уменьшался после завтрака, обеда и ужина. У 17 больных с базовым уровнем HbA1c>7% наблюдалось достоверное уменьшение HbA1c. У больных, получивших CPAP терапи‏ю более 4 часов за ночь, уменьшение уровня HbA1c достоверно коррелировало с количеством дней CPAP терапии. Подобная корреляция не набл‏юдалась при использовании CPAP терапии 4 и менее часов в течение сна. Эти данные свидетельствуют: нарушение дыхания во сне патофизиологически связано с нарушением го-меостаза глюкозы; CPAP терапия может быть важным терапевтическим методом в ведении больных с диабетом и нарушением дыхания во сне. Lam et al. (Китай) в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании показали, что 1 неделя CPAP терапии улучшает чувствительность к инсулину у мужчин недиабетиков и это улучшение сохраняется в течение 12 дней только у мужчин с умеренным ожирением [23]. Авторы трактовали полученные данные следующим образом: ОАС влияет на метаболизм глюкозы, и это влияние может быть менее значительным у лиц без ожирения по сравнению с лицами с умеренным ожирением. Brooks et al. (Австралия) исследовали частоту ОАС у больных с СД2 и ожирением (ИМТ>35) и влияние CPAP терапии на чувствительность к инсулину по гиперинсулинемическому эугликемическому клэмп-тесту [24]. Идея исследовния заключалась в следующем: сочетание ОАС и СД2 – явление очень частое у больных с ожирением и их ведение задача крайне сложная. В связи с этим возникает вопрос: может ли успешное лечение ОАС у этих больных способствовать контролю диабета. Согласно результатам, 70% исследуемых имели ОАС средней и тяжелой степени. CPAP терапия в течение 4 месяцев улучшила чувствительность к инсулину. Авторы сделали вывод: необходимо знать о частом сочетании ОАС и СД2 у больных с ожирением, у которых ОАС имеет настолько тяжелое течение, что не может быть оставлено без лечения, особенно если учесть, что лечение сопровождается улучшением чувствительности к инсулину.

По результатам некоторых исследований CPAP терапия не оказывает положительного влияния на метаболизм глюкозы. В частности, рандомизированное, плацебо-контролируемое, перекрестное исследование Coughlin et al. (Объединенное Королевство) не выявило изменений инсулинорезистентности, но обнаружило значительное улучшение дневного артериального давления и чувствительности барорецепторов после 6 месяцев CPAP терапии [25]. Авторы предположили, что длительность CPAP терапии, необходимая для изменения сердечно-сосудистых и метаболических показателей, может быть различной и для нормализации метаболизма требуется более длительное время CPAP терапии. Результаты исследований по влияни‏ю CPAP терапии на метаболизм гл‏‏юкозы могут быть противоречивы вследствие различий в количестве исследуемых, длительности CPAP терапии и методов ее оценки, изменения строения тела в течение периода исследования. В частности есть данные об уменьшении висцерального жира в результате длительной CPAP терапии. Chin et al. (Япония) оценивали изменение висцерального и подкожного жира посредством компьютерной томографии у больных с ОАС до и после 6 месяцев CPAP терапии [26]. На рис. 2 приведены данные одного из больных, вовлечен-ных в исследование. Компьютерная томография на уровне пупка показала уменьшение объема висцералного жира с 183 до 147 см2, а подкожного – с 184 до 153 см2 после 6 месяцев CPAP терапии. Авторы сделали закл‏ючение: длительная CPAP терапия больных с ОАС приводит к значительному и достоверному снижению массы тела, висцерального и подкожного жира и может быть применена именно с этой целью. 

  а в

Рис. 2. Компьютерная томография живота на уровне пупка у больного с ОАС до (а) и после (в)

6 месяцев CPAP терапии. Зафиксировано уменьшение массы, висцерального (VFA) и подкожного (SFA) жира [26].

Механизмы, посредством которых ОАС приводит к нарушению метаболизма глюкозы. Чтобы понять механизмы влияния ОАС на метаболизм глюкозы, необходимо представить сущность болезни и ее последствия. ОАС–мультисистемное заболевание, характеризующееся структурной нестабильностью верхних дыхательных путей (ВДП), которая ведет к полной (апноэ) или частичной (гипопноэ) обструкции ВДП во время сна. Проще говоря, ОАС – болезнь, при которой две жизненно важные функции – дыхание и сон становятся несовместимыми. Человек должен проснуться, чтобы восстановить дыхание и сатурацию, после чего он вновь засыпает, но стоит заснуть, как развивается апноэ и порочный круг повторяется. Повторяющиеся ап-ноэ/гипопноэ приводят к хронической перемежающейся гипоксии. Поскольку мозг предпочитает дыхание сну, происходят повторяющиеся микропробуждения для восстановления дыхания, которые вызывают фрагментацию сна, нарушение архитектуры сна и в конечном итоге депривацию (лишение) сна. В отчете специальной комиссии Международной федерации по диабету [3] обобщены известные на сегодня механизмы патофизиологической связи между ОАС и нарушением метаболизма глюкозы (рис. 3).

Рис.3. Потенциальные механизмы развития диабета 2-го типа у больных с ОАС [3]

Перемежающая гипоксия и фрагментация сна вызывают повышение активности симпати-ческой системы с повышением уровня катехоламинов; дисрегуляцию гипоталамо-гипофизарно-адреналовой оси с повышением уровня кортизола; оксидативный стресс с повышением экспрессии свободно-радикального кислорода; активацию системного воспаления и повышение уровня цитокинов воспаления; изменение профиля адипокинов – лептина, грелина и адипонектина. 

Перемежающая гипоксия (ПГ). С целью выявления механизмов, посредством которых ПГ влияет на метаболизм глюкозы, были созданы экспериментальные модели на животных и человеке. Iiyori et al. [27] провели гиперинсулинемический эугликемический клэпм-тест для оценки влияния гипоксии на метаболизм глюкозы у худых мышей, подвергнувшихся ПГ (60 циклов/час с фракцией вдыхаемого кислорода 5-6% в течение 9 часов). Авторы обнаружили, что ПГ отсутствие содействующего фактора–ожирения, уменьшает чувствительность к инсулину и утилизацию глюкозы мышцами, не изменяя выброс глюкозы печенью. Интересно, что фармакологическая блокада автономной нервной активности не предотвратила уменьшения чувствительности к инсулину, следовательно, ПГ вызывает инсулинорезистентность независимо от активации автономной нервной системы. В лабораторном исследовании на 14 здоровых мужчинах Olmanns et al. [28] посредством гиперинсулинемического эугликемического клэмп-теста показали, что острая гипоксия и уменьшение сатурации до 75% приводит к нарушению толерантности к глюкозе, что сопровождается увеличением частоты сердцебиения и уровня эпинефрина плазмы. Louis et al. [29] опубликовали результаты экспериментального, односторон-не-слепого, рандомизированного исследования по влиянию ПГ на метаболизм глюкозы в течение бодрствования у 13 здоровых добровольцев. Выбор субъектов исследования проводился весьма тщательно. Критериями исключения служили ожирение, острые и хронические заболевания, курение, работа в ночную смену, нарушение цикла сон–бодрствование, длительность ночного сна < 7 часов и наличие ОАС по результатам полисомнографии. В итоге были выбраны 13 здоровых добровольцев, которые подверглись ПГ в течение 5 часов в рандомизированном порядке в два различных дня. Исследуемые вдыхали газ с низким содержанием О2 попеременно с комнатным воздухом, создавая модель ПГ – понижение сатурации до 85% и подъемы до нормальных величин. После 5 часов ПГ проводился внутривенный глюкозотолерантный тест. Результаты показали, что по сравнению с состоянием нормоксии, ПГ уменьшает чувствительность к инсулину и эффективность глюкозы. Анализ вариабельности сердечного ритма показал, что ПГ ведет к повышению активности симпатической нервной системы. Авторы определили главное достижение эксперимента следующим образом: ПГ при отсутствии других патофизиологических нарушений играет важную роль в развитии метаболической дисфункции у больных с ОАС. 

Повышение симпатической активности у больных с ОАС является доказанным фактом и одним из механизмов нарушения метаболизма глюкозы у больных с ОАС. Обструктивное апноэ влияет на метаболизм глюкозы также посредством изменений в гипоталамо-гипофизарно-адреналовой (ГГА) оси. ПГ, фрагментация сна и микропробуждения вызывают стресс-опосредованное повышение активности ГГА оси с повышением секреции кортизола [30]. Феномен циклически повторяющейся гипоксии-реоксигенации, характерный для ОАС, вызывает повышенную генерацию реактивного кислорода, системное воспаление и оксидативный стресс [31], которые играют важную роль в развитии инсулинорезистентности и диабета [32]. Маркеры системного воспаления TNF-, IL-6 вызывают выраженную инсулинорезистентность и стимулируют секрецию лептина [33]. Лептин является мoщным дыхательным стимулятором. Его концентрация в плазме у больных с ОАС выше, чем у контрольной группы с тем же ИМТ, что является адаптивным механизмом для поддержания вентиляции. Высокий уровень лептина способствует развити‏ю осложнений нелеченного ОАС, вызывая инсулинорезистентность и СД2, ожирение, коронарную болезнь, нарушение фибринолиза–состояния, крайне часто наблюдаемые при ОАС [34]. ОАС характеризуется также изменением уровня грелина и адипонектина [3,16,32]. Грелин стимулирует аппетит и принятие пищи. Повышение его уровня у больных с ОАС способствует нарастанию массы тела. CPAP терапия в течение 8 недель достоверно уменьшает концентрацию лептина и грелина [35]. Адипонектин является эндогенным стимулятором чувствительности к инсулину, его недостаток ведет к развитию инсулинорезистентности [36]. Уменьшение ночного уровня адипонектина у больных с ОАС по крайне мере частично объясняется гипоксическим стрессом и предотвращается CPAP терапией [37]. 

Депривация и фрагментация сна. Для больных с ОАС характерна депривация сна (умень-шение длительности сна), снижение эффективности сна (время, проведенное в кровати/время реального сна) и фрагментация сна (нарушение архитектуры сна). Выявлению связи между сном и метаболизмом во многом способствовало изучение причин эпидемии ожирения и СД2 во всем мире, особенно в США. Анализ изменений в образе жизни населения за последние десятилетия показал, что единственная значительная перемена – это уменьшение продолжительности сна. Сегодня длительность сна взрослого американца составляет 6 и менее часов, по сравнению с 8-9 часами в 1960-х годах [38]. Интересно, что уменьшение длительности сна в США произошло в том же интервале времени, что и повышение распространенности ожирения и СД2. Подобное совпадение дало начало исследованиям по изучени‏ю влияния количества и качества сна на развитие ожирения и СД2. Ayas et al. (США) в течение 10 лет наблюдали 70 026 никогда не храпевших медсестер в возрасте 30-55 лет и обнаружили увеличение риска развития диабета на 15-30% при длительности сна ≤ 6 часов по сравнению с 7-8 часами сна [39]. Kawakami et al. (Япония), наблюдая 2 649 мужчин, выявили, что сложность с инициацией и поддержанием сна в 2-3 раза повышает риск развития диабета в течение 8 лет [40]. Mallon et al. (Швеция) провели проспективное наблюдение в течение 12 лет 2 663 случайно выбранных мужчин в возрасте 45-65 лет [41]. Дизайн исследования учитывал влияние других факторов риска, в частности депрессии, которая сама по себе повышает риск развития диабета. Оказалось, что сложность поддержать сон и короткая длительность сна (≤5ч) ассоциируется с повышенным риском развития диабета у мужчин независимо от возраста, гипертонии, храпа, ИМТ и наличия депрессии.Yaggi et al. (США) исслeдовали отдаленные результаты (15-17 лет) влияния нарушения сна на развитие СД2 среди 1709 мужчин в возрасте 40-70 лет [42]. Исследуемые были сгруппированы в 5 категорий по продолжительности сна: ≤5,6,7,8 и ≥8 часов. Группа с длительностью сна 7 часов служила референтной категорией. Мультивариантный анализ позволил исключить влияние возраста, курения, общего состояния здоровья, образования и объема талии. Оказалось, что как короткий сон (≤5, 6 ч/ночь), так и продолжительный сон (>8 ч/ночь) повышают риск развития диабета. Авторы сделали вывод: продолжительность сна является новым фактором риска развития диабета. Интересное исследование провели Xu et al. (США), изучая влияние длительности не только ночного, но и дневного сна на развитие диабета [43]. В течение 4-10 лет наблюдались 174 542 лица в возрасте 50-71 лет. Было выявлено, что отношение между ночным сном и диабетом зависит от длительности дневного сна: среди тех, кто не спит днем, риск развития диабета высок только при длительности ночного сна менее 5 часов. Среди тех, кто днем спит ≥ 1 ч риск развития диабета высок как при малой, так и большой длительности ночного сна. В целом, ночной сон 7-8 ч без дневного сна ассоциируется с наименьшим риском развития диабета, в то время как сочетание дневного сна ≥ 1ч с ночным сном <5 ч ассоциируется с максимальным риском развития диабета. Именно такой паттерн сна – дневная сонливость и уменьшение длительности ночного сна характерен для больных с ОАС.

Cappuccio et al. [44] провели системное ревью и мета-анализ результатов исследований по влиянию количества и качества сна на развитие СД2. В результате поиска в базе данных MEDLINE, EMBASE, Cochrane Library за период времени 1955-2009гг. были отобраны 10 исследований, проведенных в Европе (4), США (4) и Японии (2). Средняя длительность наблюдения составила 9.5 лет. Оценивались эффекты короткого (≤5-6 ч/ночь), длинного ( >8-9 ч/ночь) сна, а также трудности в инициации и поддержании сна. Результаты показали, что количество и качество сна являются значительными предикторами риска развития СД2. Механизмы, лежащие в основе связи между сном и СД2, могут быть различными при коротком и продолжительном сне. Первое детальное лабораторное исследование по изучению механизмов влияния депривации сна на метаболическую и эндокринную функцию провели Spiegel et al. в 1999 году [45]. У 11 здоровых мужчин в возрасте 18-27 лет оценивались обмен углеводов, тиреотропная функция, активность ГГА оси и симпатовагусный балас после ограничения длительности сна до 4 часов в течение 6 ночей. Оказалось, что во время лишения сна толерантность к глюкозе и концентрация тиреотропина понижаются, а концентрация кортизола и активность симпатической нервной системы повышаются. Авторы сделали зак‎л‏ю‏чение: депривация сна оказывает вредное воздействие на обмен углеводов и эндокринную функцию;‎ эффект депривации сна подобен изменениям при физиологическом старении; лишение сна может усугубить течение связанных с возрастом хронических болезней, каковыми являются диабет и гипертония. Stamatakis et al. [46] провели экспериментальное исследование по влиянию фраг-ментации сна (ФС) на метаболизм глюкозы у 11 здоровых добровольцев в возрасте до 40 лет с ИМТ<30. Для выявления чистого эффекта ФС было исключено влияние перемежающей гипоксии. До и после двух ночей ФС проводился внутривенный глюкозотолерантный тест. Результаты показали, что ФС независимо от продолжительности сна оказывает отрицательное влияние на метаболизм глюкозы, уменьшая чувствительность к инсулину и эффективность глюкозы на 20 и 25% соответственно. Spiegel et al. [47], изучая последствия депривации сна, определили потерю сна как новый фактор риска развития инсулинорезистентности и СД2. 

Диабет как фактор риска развития обструктивного апноэ сна. Данные The Sleep Heart Health Study показали, что диабет ассоциируется с периодическим дыханием даже после поправки на наличие содействующих факторов – ожирения и сердечно-сосудистой патологии [48]. Серии клинических исследований показывают, что у больных с СД2 наряду с обструктивным апноэ развивается также и центральное апноэ, механизмы которого при диабете не совсем ясны. Животные модели с химически индуцированным диабетом [49], а также исследования на людях [50] позволяют утверждать, что ‎развитие центрального апноэ частично может быть обусловлено нарушением вентиляторного ответа на гипоксию и/или гиперкапнию. Приводит ли диабет к механическим нарушениям в структуре верхних дыхательных путей, способствуя их нестабильноси и коллапсу, является вопросом, на который еще предстоит ответить.

Заключение.

ОАС является фактором риска развития диабета, в то же время диабет предрасполагает к развити‏ю ОАС. Многое в механизме связи между ‎‎ОАС и СД2 еще предстоит выяснить, но на сегодня эта связь доказана и неоспорима. Учитывая это обстоятельство, Международная федерация по диабету настоятельно рекомендует:

1. Проводить образовательные программы среди специалистов о взаимосвязи между ОАС и СД2.
2. Внедрить в клиническу‏ю‏ практику следу‏ющее правило: у всех больных с СД2 и метаболическим синдромом рассматривать вероятность наличия ОАС, а больных с ОАС в рутинном порядке обследовать на маркеры метаболических нарушений и сердечно-сосудистого риска. 
3. Лица, ответственные за разработку политики здравоохранения, и население должны быть информированы об ОАС как о серьезной болезни, которая тяжелым бременем финансовых затрат и инвалидизации ложится на человека и общество. 
4. Проводить эпидемиологические, клинические, интервенционные исследования для даль-нейшего изучения связи между ОАС и СД2.

Литература 

1. King H. et al. Global burden of diabetes, 1995-2025: prevalence, numerical estimates, and projections. Diabetes Care, 1998 Sep. 5; 52(35); 833-7.
2. Young T. et al. Epidemiology of obstructive sleep apnea: a population health perspective. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2002;165:1217-1239.
3. Shaw J.E. et al. Sleep-disordered breathing and type 2 diabetes. A report from the International Diabetes Federation taskforce on epidemiology and prevention. Diabetes Research and Clinical Practice, 2008, 81 p. 2-12. 
4. Elmasry A. et al. Sleep-disordered breathing and glucose metabolism in hypertensive men: a population-based study. J. Intern. Med., 2001;249:153-161.
5. Punjabi N.M. et al. Sleep-disordered breathing and insulin resistance in middle-aged and overweight men. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2002, Vol. 165, p. 677-682, 
6. Punjabi N.M. et al. Sleep-related breathing, glucose intolerance, and insulin resistance. The Sleep Heart Health Study. Am. J. Epidemiol., 2004;160:521-530.
7. Seicean S. et al. Sleep-disordered breathing and impaired glucose metabolism in normal-weight and overweight/obese individuals. The Sleep Heart Health Study. Diabetes Care, 2008, 31:1001-1006.
8. Ip S.M. et al. Obstructive sleep apnea is independently associated with insulin resistance. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2002, Vol. 165, p. 670-676.
9. Okada et al. Relationship between sleep-disordered breathing and life-stile related illnesses in subjects who have undergone health-screening. Intern. Med., 2006;45:891-896. 
10. Elmasry A. et al. The role of habitual snoring and obesity in the development of diabetes: a 10-year follow-up study in male population. J. Intern. Med., 2000;248:13-20. 
11. Al-Delaimy W.K. et al. Snoring as a risk factor for type II diabetes mellitus: a prospective study. Am. J. Epidemiol., 2002;155:387-93. 
12. Joo S. et al. Habitual snoring is associated with elevated hemoglobin A1c levels in non-obese middle-aged adults. J. Sleep. Res., 2006, 15,p. 437-444.
13. Meslier et al. Impaired glucose-insulin metabolism in males with obstructive sleep apnoea syndrome. Eur. Respir. J., 2003;22:156-160. 
14. Kono M et al. Obstructive sleep apnea syndrome is associated with some components of metabolic syndrome. Chest, 2007;131:1387-1392. 
15. Aronsohn R.S. et al. Impact of untreated obstructive sleep apnea on glucose control in type 2 diabetes. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2009 Dec 17.
16. Harsch I.A. Metabolic disturbances in patients with obstructive sleep apnoea syndrome. Eur Respir. Rev., 2007;16:106;196-202.
17. Wilox I. et al. Syndrome Z: the interaction of sleep apnoea, vascular risk factors and heart disease. Thorax, 1998;53:S25-S28. 
18. Coughlin S. et al. Sleep disordered breathing – a new component of syndrome X? Obesity Reviews, 2001, Vol. 2, 4, p 267.
19. Vgontzas A.N. et al. Sleep apnea is a manifestation of the metabolic syndrome. Sleep Med. Rev., 2005 Jun; 9(3):211-24.
20. Harsch I.A. et al. Continuous Positive Airway Pressure treatment rapidly improves insulin sensitivity in patients with obstructive sleep apnea syndrome. Am. J. Respir. Crit. Care. Med., 2004, Vol. 169, p. 156-162, 
21. Harsch I.A. et al. The effect of continuous positive airway pressure treatment on insulin sensitivity in patients with obstructive sleep apnoea syndrome and type 2 diabetes. Respiration, 2004;71:252-259. 
22. Babu A.R. et al. Type 2 diabetes, glycemic control, and continuous positive airway pressure in obstructive sleep apnea. Arch. Intern. Med., 2005;165:447-452.
23. Lam J.C.M. et al. A randomized controlled trial of nasal continuous positive airway pressure on insulin sensitivity in obstructive sleep apnoea. Eur. Respir. J., 2010;35:138-145. 
24. Brooks B. et al. Obstructive sleep apnea in obese non-insulin-dependent diabetic patients: effect of continuous positive airway pressure treatment on insulin responsiveness. J. Clin. Endocrinol. Metab., 79:1681-1685,1994.
25. Coughlin S.R. et al. Cardiovascular and metabolic effects of CPAP in obese men with OSA. Eur. Respir. J., 2007;29:720-727. 
26. Chin K. et al. Changes in intra-abdominal visceral fat and serum leptin levels in patients with obstructive sleep apnea syndrome following nasal continuous positive airway pressure. Circulation, 1999;100:706-712. 
27. Iiory N. et al. Intermittent hypoxia causes insulin resistance in lean mice independent of autonomic function. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2007;175:851-857.
28. Olmanns KM et al. hypoxia causes glucose intolerance in humans. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2004;169;1231-1237. 
29. Louis M. et al. Effects of acute intermittent hypoxia on glucose metabolism in awake healthy volunteers. J. Appl. Physiol., 2009, 106;1538-1544.
30. Saarestanta T, Polo O. Sleep-disordered breathing and hormones. Eur. Respir. J., 2003; 22:161-172.
31. Lavie L.Obstructive sleep apnoea –an oxidative stress disorder. Sleep Med. Rev., 2003;7:35-51.
32. Nisha Aurora et al. Sleep apnea and metabolic dysfunction: cause or co-relation? Sleep Med. Clin., 2007 June 1:2(2):237-250. 
33. Vgontzas A.N et al. Sleep apnea and daytime sleepiness and fatigue: relation to visceral obesity, insulin resistance, and hypercytokinemia. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2000, 85:1151-1158.
34. Leung R.S.T., Bradley T.D. Sleep apnea and cardiovascular disease. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2001, Vol. 164, p. 2147-2165.
35. Harsch I.A. et al. Leptin and ghrelin levels in patients with obstructive sleep apnoes: effect of CPAP treatment. Eur. Respir. J., 2003;22:251-257.
36. Kubota N. et al. Disruption of adiponectin causes insulin resistance and neointimal formation. J Biol. Chem., 2002 July 19;227(29):25863-5.
37. Nakagawa Y et al. Nocturnal reduction in circulating adiponectin concentrations related to hypoxic stress in severe obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 2008, 294:E778-E784.
38. Knutson K.L. et al. The metabolic consequences of sleep deprivation. Sleep Med. Rev., 2007, 11,p. 163-178.
39. Ayas N.T. et al. A prospective study of self-reported sleep duration and incident diabetes in women. Diabetes Care, 2003;26:380-384.
40. Kawakami N et al. Sleep disturbances and onset of type 2 diabetes. Diabetes Care, 2004;27:282-283.
41. Mallon L. et al. High incidence of diabetes in men with sleep complaints or short sleep duration. A 12-year follow-up study of a middle-aged population. Diabetes Care, 2005,28:2762-2767.
42. Yaggi K.H. et al. Sleep duration as a risk factor for the development of type 2 diabetes. Diabetes Care, 2006,29:657-661.
43. Xu Q. et al. Day napping and short night sleeping are associated with higher risk of diabetes in older adults. Diabetes Care, 2010, 33:78-83. 
44. Cappuccio FP et al. Quantity and quality of sleep and incidence of type 2 diabetes. A systemic review and meta-analysis. Diabetes Care, 2010,33:414-420.
45. Spiegel K. et al. Impact of sleep debt on metabolic and endocrine function. Lancet, 1999, Vol. 354, 9188, p. 1435-1439.
46. Stamatakis K. et al. Effects of sleep fragmentation on glucose metabolism in normal subjects. Chest, 2010;137(1):95-101.
47. Spiegel K. et al. Sleep loss: a novel risk factor for insulin resistance and type 2 diabetes. J. Appl. Physiol., 2005,99:2008-2019.
48. Resnick H.E. et al. Diabetes and sleep disturbances. Findings from the Sleep Heart Health Study. Diabetes Care, 2003,26:702-709.
49. Polotsky V. et al. The impact of insulin-dependent diabetes on ventilatory control in the mouse. Am. J. Respir. Crit. Care. Med., 2001;163(3):624-32. 
50. Weisbord C.J. et al. Abnormal ventilator responses to hypoxia in type 2 diabetes. Diabet. Med., 2005; 22(5):563-8.

Вопросы, ответы, комментарии