Пути повышения эффективности внутрипузырной химиотерапии поверхностного рака мочевого пузыря (обзор литературы)

В настоящей статье проведен обзор опубликованных данных касательно внутрипузырной химиотерапии поверхностного рака мочевого пузыря. Степень доказательности основывается на источниках информации: мета-анализе, системном обзоре, рандомизированных и нерандомизированных контролируемых клинических исследованиях, а также неконтролируемых исследованиях или согласительных документах.

Первым этапом в лечении поверхностных папиллярных переходно-клеточных карцином является трансуретральная резекция, которая позволяет точно определить стадию и градацию опухоли. Тем не менее, после ТУР переходно-клеточные карциномы рецидивируют в 50%-80% случаев и в 14% случаев отмечается прогрессирование опухолевого процесса [1]. Поэтому рекомендуется проведение адъювантной химиотерапии или иммунотерапии. Иммунотерапия вакциной БЦЖ остается наиболее эффективной формой внутрипузырного лечения при профилактике рецидивирования [2] и прогрессирования [3,4] поверхностного рака мочевого пузыря. Однако применение БЦЖ может сопровождаться значительным количеством побочных эффектов, в том числе, потенциально смертельных осложнений, таких как БЦЖ-сепсис, инфекционные поражения легких, печени, почек, предстательной железы. Таких недостатков лишена внутрипузырная химиотерапия, однако эффективность ее недостаточна [4], поскольку уротелий представляет собой почти непроницаемый барьер для внутрипузырно введенных веществ [5,6]. Внутрипузырная химиотерапия также снижает частоту рецидивирования, однако эффективность имеющихся химиотерапевтических препаратов в предотвращении опухолевой прогрессии остается недоказанной [5]. A.M.Kamat et al [7] в своем обзоре литературы указали частоту рецидивирования - 44%, 39%, 36% и 39% при применении тиотепы, адриамицина, митомицина С и эпирубицина, соответственно. Несмотря на практически аналогичную эффективность, препараты отличаются по своей токсичности и, соответственно, выраженности побочных эффектов.

Поэтому исследования направлены на повышение эффективности внутрипузырной химиотерапии. При этом предлагаются различные подходы к решению данной проблемы. Одни исследователи ставят целью выбрать наиболее оптимальные сроки инстилляций, другие - улучшение фармакокинетики химиопрепаратов путем уменьшения их дилюции, повышения стабильности или улучшения абсорбции препаратов слизистой мочевого пузыря. Некоторые исследователи изучают возможности применения новых химиотерапевтических агентов или комбинированного их применения. Предлагаются методы избегания хеморезистентности с использованием модулирующих агентов или проведение тестов in vitro на хемочувствительность для установления наиболее чувствительного препарата.

Сроки инстилляции

Исследования для определения оптимального времени инстилляций проводятся с начала первых опытов по применению внутрипузырной химиотерапии при раке мочевого пузыря. В последние несколько лет различными клиническими исследованиями доказана эффективность применения однократной внутрипузырной инстилляции непосредственно после ТУР при любой форме переходно-клеточной карциномы мочевого пузыря. Даже наименее злокачественные опухоли мочевого пузыря, такие как папиллярные уротелиальные новообразования с низким злокачественным потенциалом, в 34% случаев рецидивируют в течение первых 2 лет, в 50%  случаев  -  в течение 5 лет и 64%  -  в течение 10 лет [8]. При  таких опухолях, а также при других опухолях низкого риска ранняя однократная инстилляция может снизить риск рецидивирования на 39%. Раннее однократное введение химиопрепарата рекомендовано Европейской урологической ассоциацией  (EUA) [10] в качестве метода выбора после ТУР при опухолях низкого риска и в качестве начального этапа лечения опухолей высокого риска. Мета-анализ, проведенный в рамках EORTC (Европейская организация по исследованию и лечению рака), не выявил значительной разницы в эффективности среди различных химиопрепаратов. При подозрении на перфорацию мочевого пузыря, инстилляция не должна проводиться во избежание серьезных  осложнений. Время инстилляции также имеет большое значение. Во всех исследованиях, включая мета-анализ EORTC, инстилляции проводились в течение первых 24ч [11]. E. Kaasinen et al [12] установили, что риск рецидивирования удваивается, если инстилляция не проводится в  течение  24ч  после ТУР.

Солитарные опухоли рецидивируют в 35,8% случаев при проведении ранней однократной инстилляции, а в случае множественных опухолей частота рецидивирования достигает 65,2% [10]. Поэтому рекомендовано при множественных опухолях и опухолях умеренного и высокого риска в дополнение к ранней однократной инстилляции продолжить лечение в течение 4-8 еженедельных инстилляций.

Вопрос о том,  как долго должно проводиться лечение пока остается дискутабельным. Рандомизированное исследование проведенное EORTC показало, что назначение поддерживающего курса химиотерапии в течение 1 года (по одной инстилляции в месяц) не дает каких-либо преимуществ по сравнению с 6-месячным курсом лечения, если пациенту первая инстилляция была сделана непосредственно после ТУР опухоли [13]. По результатам систематического обзора проведенных клинических исследований можно заключить, что короткий интенсивный курс в течение первых 3-4 месяцев, при условии ранней инстилляции, может быть таким же эффективным, как и длительная схема лечения. Последняя может быть рекомендована, если ранней инстилляции химиопрепарата проведено не было [14].

Улучшение фармакокинетики препаратов для внутрипузырного введения

Дилюция в остаточной моче или чрезмерный диурез в течение периода экспозиции, нестабильность основных химиотерапевтических агентов при низких значениях рН мочи, неадекватный период экспозиции и ограниченная проникаемость препаратов в стенку мочевого пузыря –  все эти факторы могут стать причиной неэффективности внутрипузырной химиотерапии. Предлагается несколько рекомендаций для внедрения в клиническую практику с целью повышения доставки лекарства к опухолевым клеткам.

Предотвращение дилюции лекарства. Необходимо уделять особое внимание на полное опорожнение мочевого пузыря до введения химиопрепаратов. Репозиционирование  катетера или смена положения пациента могут оказать в этом дополнительную помощь [15].

Показано, что ограничение приема жидкостей за 6ч до каждой инстилляции уменьшает диурез и на 20% предотвращает дилюцию препаратов [16]. Этот простой прием также рекомендован протоколом  EUA  по поверхностному раку  мочевого  пузыря [11].

Пероральное назначение 0,2мг десмопрессина за 1ч до каждой инстилляции является еще более действенным методом, повышающим в среднем на 38% внутрипузырную концентрацию препарата [16]. Потенциальные клинические преимущества десмопрессина могут быть несколько ограничены его побочными эффектами. Тем не менее, он может быть использован при исключении сердечной недостаточности или гипонатриемии. Прием жидкостей должен быть ограничен за 1ч и через 8ч после назначения десмопрессина, во избежание задержки жидкости в организме [17].

Ощелачивание мочи. Стабильность препарата, клеточное поглощение и проникновение в глубокие мышечные слои митомицина С возрастает при ощелачивании мочи с помощью перорального приема бикарбоната натрия [15]. Доза в 1,5г накануне ночью, утром и за 30мин до каждой инстилляции является достаточной для достижения оптимального рН мочи (>7).

Длительность экспозиции химиопрепаратов. Пациентам должно быть рекомендовано удерживать введенный раствор в течение 2 часов.

Однако нет исследований указывающих на то, что этот приём снижает частоту рецидивирования, поэтому рекомендация базируется на непрямых доказательствах, почерпнутых из различных источников [17].

Повышение проницаемости стенки мочевого пузыря. В последние годы разработан ряд приспособлений для повышения проницаемости препаратов, используемых для внутрипузырного введения. Несмотря на относительную новизну, их эффективность была доказана рядом исследований.    

Внутрипузырный электрофорез химиотерапевтических препаратов. Принцип основывается на электрокинетическом перемещении заряженных (ионных) молекул в электрическом поле. В отличие от пассивной диффузии лекарственного препарата, зависящей от градиента концентрации, электрофорез намного более эффективен и, прежде всего, зависит от силы тока и количества подведенного электричества. Положительные ионы лекарственного средства вводятся в ткань анодом,  отрицательные – катодом [18,19]. Транспорт незаряженных растворов усиливается двумя дополнительными электрокинетическими явлениями:  электроосмосом – транспортом неионизированных молекул в качестве оболочек гидратации ионизированных частиц, и электропорацией – увеличенной проницаемостью тканей под воздействием электрического поля. В последующем был проведен ряд экспериментальных исследований, подтверждающих концепцию увеличения транспортировки лекарственных средств через уротелий в более глубокие слои стенки мочевого пузыря (детрузор) с помощью лекарственного электрофореза [20,21]. Так, S. Di Stasi et al [25] показали значительно увеличенные скорости переноса митомицина С и оксибутинина в жизнеспособную стенку мочевого пузыря под воздействием электрофореза. Лабораторные исследования с использованием препаратов мочевого пузыря человека продемонстрировали, что лекарственный электрофорез увеличивает транспорт митомицина C через уротелий в 6-9 раз по сравнению с пассивной диффузией [22,23]. В исследовании R.Colombo et al [24] на модели маркерных опухолей эффективность  электрохимиотерапии митомицином (20 минут) была примерно равна эффективности внутрипузырных инстилляций митомицина (2 часа) (частота полных регрессий, полученная в обеих группах составила 40%). Частота рецидивов у ответивших на лечение пациентов была выше в группе инстилляций митомицина (60%), чем в группе электрохимиотерапии (33%). Время до появления рецидива было больше в группе электрохимиотерапии митомицином (в среднем 14,5 месяцев против 10 месяцев).       

В сентябре 2003г были сообщены результаты исследования III фазы, посвященного сравнению эффективности БЦЖ, электрофореза митомицина С и внутрипузырных инстилляций митомицина С при лечении поверхностного рака мочевого пузыря с неблагоприятным прогнозом [25]. Эффективность электрофореза митомицина примерно в 2 раза превосходила таковую при пассивной диффузии химиопрепарата. Так, полный эффект через 3 и 6 месяцев был, соответственно, 53%  и  58% для электрохимиотерапии и 28%  и 31% - для внутрипузырной химиотерапии митомицином. Напротив, результаты внутрипузырного электорофореза и иммунотерапии БЦЖ были сходны: полный эффект через 3 и 6 месяцев был соответственно 56% и 64% в группе БЦЖ. Таким образом, был сделан вывод, что при раке мочевого пузыря с неблагоприятным прогнозом электрохимиотерапия по эффективности значительно превосходит пассивную диффузию химиопрепарата и сравнима с иммунотерапией БЦЖ.  

Отмечается хорошая переносимость метода, токсичность внутрипузырной электрохимиотерапии существенно не отличается от обычной. Системные побочные эффекты и гематологическая токсичность, связанные с возможной абсорбцией препарата в кровоток, не отмечались как в исследованиях с использованием митомицина С, так и при использовании доксорубицина [26]. На животных было показано, что карциноматозные области уротелия в 100 раз более проницаемы для воды и электролитов, чем нормальный уротелий [27]. Весьма вероятно, что карциноматозные области обладают меньшим электрическим сопротивлением, чем нормальный уротелий и, таким образом, отмечается некоторая специфичность для введения препаратов в эти области.    

Применение местной микроволновой гипертермии. Как известно из литературы, злокачественные клетки более чувствительны к теплу, чем нормальные клетки. Гипертермия вызывает торможение синтеза ДНК, РНК и белка. Эти изменения могут быть смертельными для клетки, если механизмы восстановления не эффективны [28]. Локальная гипертермия (synergo) показала синергетический эффект гибели клеток при использовании в комбинации с химиотерапией для лечения многих солидных опухолей, в том числе переходно-клеточной карциномы мочевого пузыря [29,30]. При этом, с помощью специального микроволнового оборудования и специальных катетеров (рис.1) температура стенок мочевого пузыря доводится до 42˚С[31,32].

Рисунок 1. Система для внутрипузырной гипертермии (synergo). Eur. Ur., 46, 1, 2004.

Пациенты относительно хорошо переносят комбинированную химио-термотерапию. Большинство побочных эффектов являются локализованными, преходящими и не могут являться причиной прерывания лечения. Во время процедуры пациенты, как правило, отмечают слабовыраженные позывы на мочеиспускание и изредка чувство жжения в уретре. В некоторых случаях профилактическое назначение антихолинергических препаратов в значительной степени уменьшает эти симптомы. У нескольких пациентов была выявлена тепловая реакция на задней стенке мочевого пузыря, которая протекала асимптоматично и разрешилась без какого-либо вмешательства [33]. Местоположение этой термической реакции соответствует расположению кончика внутрипузырного аппликатора, который обеспечивает эффект микроволновой гипертермии. Применение гипертермии снижает процент рецидивирования до 14,3% через год после лечения, а через 2 года до 24.6%. Прогрессирования стадии или градации выявлено не было. По данным A.G. Van Der Heiden et al [31] при применении гипертермии с профилактической целью у 15 из 24 пациентов при среднем сроке наблюдения 35,3 месяца, рецидивов выявлено не было. При применении этого метода с целью абляции у 12 пациентов из 28 наблюдалась полная ремиссия опухоли, 83,3% из которых оставались свободными от опухолей в течение в среднем 20 месяцев.        

Широко используемый в лечении интерстициального цистита диметилсульфоксид (DMSO, раствор обладающий противовоспалительной и бактериостатической активностью),  вызывает анальгезию и блокаду нервов, ингибирование холинэстеразы, вазодилатацию и расслабление мышц. DMSO обладает способностью проникать в ткани без их существенного поражения. Он используется для повышения абсорбции мочевым пузырем таких химиотерапевтических препаратов как цисплатин, пирарубицин и доксорубицин [34].

Другие методы в настоящее время находятся в стадии исследования. В частности речь идет о применении биоадгезивных микросфер с желатиновым материалом, которые прилипают к слизистой мочевого пузыря, способствуя контролируемому высвобождению препарата. Проведено исследование с использованием такого нового способа внутрипузырного введения препарата paclitaxel, в котором на животных показана высокая эффективность в абляции низкодифференцированных опухолей [35,36,37].        

Новые экспериментальные препараты   

С целью достижения максимальной эффективности внутрипузырного лечения  проведен ряд исследований новых препаратов.    

Антрациклиновый агент пирарубицин (тетрагидропиранил-доксорубицин) является единственным лекарственным средством с доказанной эффективностью в профилактике рецидивов после ТУР. Тем не менее, не было найдено каких-либо опубликованных статей, в которых проведена сравнительная характеристика с другими наиболее часто используемыми препаратами (доксорубицин, митомицин С, эпирубицин или адриамицин) [38]. Валрубицин, полусинтетический дериват адриамицина, выявил некоторое преимущество у пациентов с БЦЖ-резистентной CIS в первой и второй фазах клинического исследования [39]. Несмотря на отсутствие рандомизированных исследований валрубицин одобрен для  использования в США для внутрипузырного лечения  пациентов с  БЦЖ-резистентной CIS.  

Очень высокую, гистологически подтвержденную эффективность в 67,4% случаев во второй фазе исследований показало применение 6 внутрипузырных инстилляций 4мг препарата apaziquone (EO9, EOquin) [40]. Препарат является неактивным, т.е. нуждается в активации с помощью энзимов клеточной редуктазы для проявления своей цитотоксичности. Энзим диокситимидин-диафораза (DTD) играет центральную роль в активации ЕО9, а около 40% опухолей мочевого пузыря имеют более высокую активность DTD, по сравнению с нормальной тканью мочевого пузыря, что подтверждает возможность достижения селективной токсичности в отношении опухолевых клеток. В доклинических исследованиях концентрация ЕО9, необходимая для достижения 50% клеточной гибели в 6-78 раз меньше, чем у митомицина С, в зависимости от используемой линии клеток рака [41,42].

Гемцитабин - препарат с широким спектром противоопухолевой активности. После проникновения в клетку, он фосфорилируется в ДНК и РНК, что в свою очередь приводит к подавлению роста клеток (43,44). При системном назначении гемцитабин проявляет значительную активность в отношении инвазивного рака мочевого пузыря в качестве монотерапии, с эффективностью 27%-38% [45,46]. Во ІІ фазе клинических исследований внутрипузырные инстилляции гемцитабина при маркерных опухолях средней степени риска, в 60% случаев привели к полной регрессии опухоли [47].

Алколоид барвинки винорелбин применяется при немелкоклеточном раке легкого, метастатическом раке железы, раке предстательной железы, молочной   резистентном к гормонотерапии (в комбинации с малыми дозами ГКС для приёма внутрь). В І фазе клинических исследований винорелбин показал проапоптотическое действие  при раке мочевого пузыря [48]. Винорелбин на молекулярном уровне влияет на динамическое равновесие тубулина в аппарате микротрубочек клетки, подавляет полимеризацию тубулина, связываясь преимущественно с митотическими микротрубочками, а в более высоких концентрациях оказывает также влияние на аксональные микротрубочки.Препарат блокирует митоз клеток на стадии метафазы G2-М, вызывая гибель клеток во время интерфазы или при последующем митозе [49].   

Меглумин гамма-линолевая кислота -  незаменимая жирная кислота с цитостатической активностью, которая показала аналогичную эффективность в сравнении с другими внутрипузырными препаратами в І фазе исследований [50].

Сурамин - антитрипаносомальный препарат с противоопухолевыми свойствами, который блокирует связывание эпидермального фактора роста (EGF) с его рецепторами (EGFr). В І фазе исследований была подтверждена возможность этой методики лечения, ввиду ее низкой системной и местной токсичности [51].  

Среди других методик проводятся исследования фоточувствительных препаратов, которые при местном введении в мочевой пузырь избирательно накапливаются в опухолевых клетках. После внутрипузырного введения источника света, проявляется цитотоксический эффект этих препаратов [17]. Фотодинамическая терапия (ФДТ) с успехом применяется при поверхностном раке мочевого пузыря, который не мог быть излечен с помощью ТУР, при первичной CIS, и в случае БЦЖ-резистентных опухолей [52,53]. Фотофрин был первым фоточувствительным препаратом, применяемым для лечения поверхностного рака мочевого пузыря, но у него были сильно выражены побочные местные и системные эффекты. В исследовании, охватившем 51 пациента с Та и/или Т1 стадией переходно-клеточного рака мочевого пузыря, полный ответ получен у 41%, в то время как у 39% выявлен частичный ответ после одного сеанса фотодинамической терапии [54]. Для папиллярного переходно-клеточного рака имел значение размер опухоли: полный ответ наблюдался только, если диаметр опухоли был менее 2см. В мультифокальном, рандомизированном исследовании, включавшем 36 пациентов, предварительные данные показали уменьшение рецидивов опухоли с 83% до 33% (улучшение на 50%) при использовании одного сеанса фотодинамической терапии после полной ТУР опухоли мочевого пузыря. Среднее время возникновения рецидивов увеличилось с 3 до 13 месяцев при однократной, адъювантной фотодинамической терапии. Отдаленных данных о профилактике рецидивов и прогрессии опухоли после фотодинамической терапии пока недостаточно [71].       

Так R.Waidelich et al [55] назначали 5-аминолевулиновую кислоту (5-ALA) перорально. При этом у 3 из 5 пациентов с CIS и у 4 из 19 пациентов с папиллярными опухолями в течение 36 месяцев наблюдения рецидивов выявлено не было. У большинства пациентов отмечались побочные эффекты гемодинамического характера, такие как гипотензия и тахикардия. Этих системных побочных эффектов можно избежать путем внутрипузырных инстилляций 5-ALA. A.P.Berger et al [52] обследовали 31 пациента, из которых 10 ранее проводилась БЦЖ-иммунотерапия. Средний период наблюдения составил 23,7 месяцев, у 16 пациентов рецидивов опухолей выявлено не было, в том числе у 4 из 10, у которых БЦЖ-терапия оказалась неэффективной. Побочными эффектами были инфекция мочевого тракта и гематурия.

       Рисунок 2. Механизм действия фотодинамической терапии (Medscape)

Механизм действия фотодинамической терапии (рис.2) включает: цитотоксическое действие, вызванное синглетным кислородом и свободными радикалами; повреждение эндотелия сосудов с тромбозом и гипоксией; интенсивное местное воспаление в сочетании с иммунным ответом. Следовательно, ФДТ вызывает симптомы цистита (так называемый пост-ФДТ синдром): частое мочеиспускание, императивные позывы к мочеиспусканию, никтурия, боли в надлонной области и спазм мочевого пузыря. Интенсивность и продолжительность симптомов непосредственно зависит от дозы фотодинамической терапии, степени повреждения детрузора после предыдущего лечения, интенсивности острого воспаления и наличия карциномы in situ (которая увеличивает фиксацию фотофрина). Наиболее опасный побочный эффект ФДТ – это устойчивая контрактура мочевого пузыря, которая была выявлена по данным различных исследований у 4%-24% пациентов [68,72].     

Порфимер натрия - другой фоточувствительный препарат для инстилляций, который показал эффективность при CIS, резистентных к БЦЖ. Гиперицин  и недавно разработанный PAD-S31 показали высокую эффективность в деструкции опухолей мочевого пузыря у экспериментальных животных. Несмотря на все исследования, проводимые по фотодинамической терапии, изучение этих препаратов на людях пока ограничено неконтролируемым и нерандомизированным рядом отдельных случаев (III уровень доказательств) [69,70].    

При правильном отборе и обучении пациентов, проблемы с фоточувствительностью кожи бывают минимальными. Однако в течение 6 недель после инъекции фотофрина необходимо избегать инсоляции. Введение новых фотосенсибилизаторов и упрощение WB-PDT лазера приведет к более широкому использованию фотодинамической терапии в лечении рака мочевого пузыря [40,56]. 

Возможные пероральные химиопревентивные препараты, такие как тегафур, эфлорнитин дифлуорометилорнитин, типифарниб, фенретинид, целекоксиб, витамины, фторхинолоны (и другие антибиотики) могут быть эффективными in vitro и в экспериментах на животных. Существует пока только І фаза 3-х рандомизированных клинических исследований на людях, показывающих, что длительное пероральное применение тегафура (предшественника 5-фторурацила) после ТУР, предотвращает рецидив поверхностной переходно-клеточной карциномы мочевого пузыря. Пероральные химиопревентивные препараты, возможно, и будут применяться в будущем как дополнение к интравезикальной химиотерапии, однако не верится, что они могут полностью заменить инстилляции после ТУР. В действительности, синергичное взаимодействие возможно, т.к. они имеют различные механизмы действия и способы применения. Хотя кажется маловероятным, что перорально применяемый препарат может быть таким же эффективным, как и высококонцентрированный препарат при прямом контакте с опухолью [17]. 

Комбинированное применение препаратов   

Теоретически одним из преимуществ последовательного применения химиотерапии и иммунотерапии могут быть различные механизмы воздействия с усилением противоопухолевого эффекта. Вторым преимуществом является повышение активности фибронектина на фоне развития химического цистита, что может оказывать положительное воздействие на сцепление частиц БЦЖ со стенкой мочевого пузыря. Основным отрицательным моментом комбинации химиотерапевтического препарата с БЦЖ является возможное повышение токсичности. В исследовании EORTC с маркировочными опухолями последовательное применение митомицица С (4 инстилляции) и БЦЖ (6 инстилляций) у пациентов с опухолями низкой стадии и градации приводит к полной регрессии опухоли в 69% случаев [57,58].  При CIS комбинация внутрипузырной химио-иммунотерапии значительно эффективнее в отношении частоты рецидивирования в течение 24 месяцев и длительности безрецидивного периода [59].

Некоторые исследователи предлагают применять экспериментальные цитотоксические препараты для повышения эффективности обычных химиотерапевтических препаратов. В основе лежит концепция синергичного эффекта двух препаратов с различным механизмом действия. Тамоксифен, ципрофлоксацин, гамма-линолевая кислота, сурамин были исследованы в комбинации с интравезикальными препаратами на нескольких поколениях клеток и на животных (мышах), с получением обнадеживающих результатов. Существует только одно клиническое исследование по пероральному применению тегафура в комбинации с внутрипузырной терапией после ТУР, которое показало несколько лучшие результаты по сравнению только с внутрипузырной терапией. Однако в этом исследовании не было продемонстрировано никаких статистических данных [60]. Хотя совместное применение лекарственных препаратов является достаточно привлекательным подходом, на настоящий момент не существует никаких доказательств и документированных исследований по этой теме, для того, чтобы уже сейчас рекомендовать комбинации лекарственных препаратов к применению.  

Модулирующие агенты    

Модулирующие агенты - нецитотоксические составы, которые усиливают действие некоторых химиотерапевтических препаратов. Их появлению способствовала идентификация некоторых биохимических процессов, которые были вовлечены в механизмы развития лекарственной резистентности. Была изучена возможность применения фармакологического вмешательства, чтобы восстановить чувствительность к лекарствам. Существуют клинические, хорошо документированные примеры в онкологии, такие как применение лейковорина в комбинации с 5-фторурацилом при раке толстого кишечника, желудка, молочной железы [17].   

Верапамил, блокатор кальциевых каналов, ингибирует активность гликопротеина Р-170 и является наиболее изученным модулятором при поверхностном раке мочевого пузыря. Гликопротеин Р-170 действует как помпа мембранных каналов, вызывая утечку антрациклинов и других химиотерапевтических агентов, делая клетки резистентными к их воздействию. Большое количество исследований in vitro колоний клеток рака мочевого пузыря, и in vivo в опытах на животных показали, что верапамил присоединяется к резистентным клеткам, блокирует гликопротеин Р-170, улучшая тем самым цитостатическое действие эпирубицина, пирарубицина, тиотепа, адриамицина, пепломицина и митомицина С. Верапамил был также изучен на людях, что показало значительно лучшие результаты профилактического применения комбинации верапамила с адриамицином по сравнению с одним адриамицином после ТУР (I уровень доказанности) в ІІІ фазе рандомизированного исследования [61]. В исследовании участвовали 157 пациентов, средний период наблюдения  -  38,5 месяцев. В группе пациентов получающих адриамицин в качестве монотерапии, частота рецидивов была значительно выше. Однако не было найдено никаких существенных различий в аблятивном эффекте комбинации адриамицина с верапамилом по сравнению с монотерапией адриамицином по маркерным опухолям во ІІ фазе клинического исследования [62]. Таким образом, есть достаточное количество доказательств в пользу дополнительного назначения верапамила к адриамицину в профилактике рецидива после ТУР. Оптимальная доза - 5 ампул верапамила (25мг/10мл физиологического раствора) к адриамицину (50мг/40мл физиологического раствора), для достижения общего объема в 50мл. Верапамил недорог, не вызывает местных побочных явлений, сердечно-сосудистых нарушений, т.к. не поступает в системный кровоток.

Гликопротеин Р-170 может также ингибироваться стероидными гормонами, эстрамустином, что было продемонстрировано в опытах in vitro на колониях клеток рака мочевого пузыря. Второе поколение ингибиторов гликопротеина Р-170 изучается, и включает такие препараты, как бирикодар и валсподар. Последний был тщательно изучен в клинических исследованиях и показал высокую токсичность и сомнительную эффективность [63]. Менее токсичное третье поколение модуляторов, включающее такие препараты, как tariquidar, zosuquidar, laniquidar, и ONT-093 в настоящее время исследуется в І и ІІ фазе исследований [64].   

Тесты на химиочувствительность. Выбор внутрипузырного препарата обычно основывается на способности или опыте обращения со специфическим агентом в клинической практике. Однако  неудачи внутрипузырной химиотерапии связаны, в основном, с резистентностью к одному или  нескольким препаратам. Выбор препарата, основанный на химиочувствительных тестах, в противоположность эмпирической терапии, является новым подходом при исследованиях.  

Можно было бы рассмотреть тестирование препарата по маркерным опухолям, как образец химиочувствительного теста in vivo, применяемого на пациентах, что часто делается во ІІ фазе исследований. Теоретически, инстилляция, выполняемая до ТУР, могла бы оценить эффективность препарата в клинической практике. Положительный ответ, как индикатор, является стимулом для продолжения дальнейших инстилляций после ТУР. Однако в этом случае, можно протестировать только один препарат [17].    

Исследование in vitro позволяет сравнить эффективность разных химиопрепаратов путем обработки первичной культуры клеток, полученных при биопсии, различными химиопрепаратами, и определить цитотоксичность каждого из них. Тесты на химиочувствительность уже были разработаны для рака желудка, толстой и прямой кишки, пищевода, печени, поджелудочной железы, кроветворной системы, легких, яичников, молочной железы, головы и шеи, мозга, кожи, костей, тимуса, паращитовидной железы, почек, мочевого пузыря, яичек. Несмотря на ограниченность испытаний in vitro и их сомнительную экстраполяцию на результаты in vivo, выгода от проведения химиочувствительных тестов уже демонстрировалась при мультиформных глиобластомах [65] и других типах рака.  

Недавно изучено, что вместе с одноклеточными механизмами резистентности, такими как экспрессия гликопротеина Р-170 ген mdr-1, в лекарственную резистентность вовлечены и многоклеточные механизмы. В результате адгезии клетка-к-клетке и клетка-к-строме, многоклеточная резистентность может быть продемонстрирована только в трехмерных культурах. Опухолевые сфероиды воспроизводят in vitro не только одноклеточные, но и многоклеточные механизмы резистентности, становясь более надежной моделью определения  химиочувствительности лекарственных препаратов. Недавно был проведен тест на определение химиочувствительности для рака мочевого пузыря, основанный на использовании трехмерной культуры сфероидов [66].

Исследование химиочувствительности in vitro может использоваться для определения индивидуальной чувствительности опухоли к нескольким препаратам до выполнения инстилляций. Они могли бы рутинно использоваться в клинической практике для выбора лучшего препарата для каждого пациента и потенциально уменьшить долю рецидивов или отсрочить их появление. Эти тесты являются дорогими и трудоемкими, но анализ выгодности затрат был бы положительным, если бы удалось избежать неэффективных инстилляций. Это привело бы к уменьшению рецидивов, предотвращению оперативного вмешательства и сокращению осложнений. Однако  пока никакое исследование не показало доказательств клинической эффективности тестов на химиочувствительность при поверхностной переходно-клеточной карциноме. Хотя ожидается сокращение доли рецидивов, использовать тесты на химиочувствительность в клинической практике пока еще слишком рано.

Заключение        

Уровень I доказательств свидетельствует о необходимости ранней послеоперационной внутрипузырной инстилляции при всех поверхностных опухолях (степень рекомендаций А). Также рекомендуется дальнейшее лечение 4- и 8-недельными курсами при опухолях промежуточной степени риска (степень рекомендаций А). Поддерживающая терапия в течение до 6 месяцев, вероятно, повышает эффективность лечения, хотя нет убедительных доказательств этого (степень рекомендаций С). Употребление жидкости должно быть ограничено, и уролог должен проследить, чтобы мочевой пузырь был опорожнен до инстилляций (степень рекомендаций С). Пероральное применение десмопрессина может быть назначено во избежание дальнейшего избыточного растворения химиопрепарата (степень рекомендаций С). Ощелачивание мочи с помощью бикарбоната натрия желательно для улучшения действия митомицина С (степень рекомендаций С). Верапамил может быть инстиллирован вместе с адриамицином (степень рекомендаций А) или с другими химиопрепаратами (степень рекомендаций В) для повышения их эффективности. Локальная гипертермия и EMDA являются доступными методами, которые могут быть применены в каждом лечебном учреждении на основании анализа выгодности затрат (степень рекомендаций А).

Литература

1. Kurth K.H., Bouffioux C., Sylvester R., van der Meijden A.P., Oosterlinck W. ,Brausi M.. The EORTC Genitourinary Group. Treatment of superficial bladder tumors: achievements and needs. Eur Urol. 2000;37:1–9.
2. Bohle A., Jocham D., Bock P.R.. Intravesical bacillus Calmette-Guerin versus mitomycin C for superficial bladder cancer: a formal meta-analysis of comparative studies on recurrence and toxicity. J Urol. 2003;169:90–95.
3. Bohle A., Bock P.R.. Intravesical bacille Calmette-Guerin versus mitomycin C in superficial bladder cancer: formal meta-analysis of comparative studies on tumor progression. Urology. 2004;63:682–686discussion 6–7.
4. Sylvester R.J., Van der Meijden A., Lamm D.L.. Intravesical bacillus Calmette-Guerin reduces the risk of progression in patients with superficial bladder cancer: a meta-analysis of the published results of randomized clinical trials. J Urol. 2002;168:1964–1970.
5. Pawinski A., Sylvester R., Kurth K.H.  et al.. A combined analysis of European Organisation for Research and Treatment of Cancer, and Medical Research Council randomized clinical trials for the prophylactic treatment of stage TaT1 bladder cancer. European Organisation for Research and Treatment of Cancer Genitourinary Tract Cancer Cooperative Group and the Medical Research Council Working Party on Superficial Bladder Cancer. J Urol. 1996;156:1934–1940, 40–1.
6. van der Meijden A.P., Sylvester R., Oosterlinck W., et al.. EAU guidelines on the diagnosis and treatment of urothelial carcinoma in situ. Eur Urol. 2005;48:363–371.Teruo M., Watanabe H., Kobayashi Т. Absorption of anti-cancer drugs through bladder epithelium. Urology, 27:148, 1986.
7. Kamat A.M., Lamm D.L.. Intravesical therapy for bladder cancer. Urology. 2000;55:161–168.
8. Fujii Y., Kawakami S., Koga F., Nemoto T., Kihara K.. Long-term outcome of bladder papillary urothelial neoplasms of low malignant potential. BJU Int. 2003;92:559–562.
9. Hicks R.M., Ketterer В., Warren R.C.. The ultrastructure and chemistry of the luminal plasma membrane of the mammalian urinary bladder: a structure with low permeability to water and ions. Phil. Trans. Roy. Soc. London Biol. Sci., 268: 23, 1974.
10. Sylvester R.J., Oosterlinck W., van der Meijden A.P.. A single immediate postoperative instillation of chemotherapy decreases the risk of recurrence in patients with stage Ta T1 bladder cancer: a meta-analysis of published results of randomized clinical trials. J Urol. 2004;171:2186–2190quiz 435.
11. Van der Meijden A.P.M., Bohle A., Oosterlinck W., et al. Guidelines on non-muscle invasive bladder cancer: European Association of Urology; 2001.
12. Kaasinen E., Rintala E., Hellstrom P., et al. FinnBladder Group. Factors explaining recurrence in patients undergoing chemoimmunotherapy regimens for frequently recurring superficial bladder carcinoma. Eur Urol 2002; 42: 167-174.
13. Bouffioux C., Kurth K.H., Bono A., et al. European Organization for Research and Treatment of Cancer Genitourinary Group. Intravesical adjuvant chemotherapy for superficial transitional cell bladder carcinoma: results of 2 European Organization for Research and Treatment of Cancer randomized trials with mitomycin C and doxorubicin comparing early versus delayed instillations and short-term versus long-term treatment. J Urol. 1995;153:934–941.
14. Sylvester R.J., Oosterlinck W., Witjes J.A.. The schedule and duration of intravesical chemotherapy in patients with non-muscle invasive bladder cancer: a systematic review of the published results of randomized clinical trials. Eur Urol 2008; 53: 709-719.
15. Au J.L., Badalament R.A., Wientjes M.G., et al. Methods to improve efficacy of intravesical mitomycin C: results of a randomized phase III trial. J Natl Cancer Inst. 2001; 93:597–604.
16. Cliff A.M., Heatherwick B., Scoble J., Parr N.J. The effect of fasting or desmopressin before treatment on the concentration of mitomycin C during intravesical administration. BJU Int. 2000; 86:644–647.
17. Gasion Burgues J.P., Jimenez Cruz J.F.. Improving efficacy of intravesical chemotherapy. Eur Urol 2006; 50: 225-234.
18. Stillwell G.K. Electric stimulation and iontophoresis. In: Handbook of Physical Medicine and Rehabilitation, 2nd ed. Edited by F.H. Rrussen. St. Louis: W.B. Saunders Co., chapt. 14, 1971.
19. Ролевич А.И., Суконко О.Г., Красный С.А., Жуковец А.Г. Внутрипузырный электрофорез доксорубицина при поверхностном раке мочевого пузыря. Результаты проспективного рандомизированного исследования http://urobel.uroweb.ru/news/id-15.
20. Brausi M., Campo B., Pizzocaro G., Rigatti P., Parma A., Mazza G., Vicini A., Stephen R.L. Intravesical electromotive administration of drugs for treatment of superficial bladder can­cer: A comparative phase II study. Urology 1998; 51:506-509.
21. Gurpinar Т., Truong L.D., Wong H.Y., Griffith D.P. Electromotive drug administration to the urinary bladder: an animal model and preliminary results. J. Urol. 1996; 156:1496.
22. Riedl C.R., Knoll M., Pfluger H.. Detrusor stimulation by intravesical EMDA of bethanechol. J. Endourol., suppl. 10: P7-236, 1996.
23. Di Stasi S.M., Castagnola M., Vespasiani G., Giannantoni A., Cancrini A., Micali F., Stephen R.L. In vitro study of passive vs electromotive mitomycin С diffusion in human bladder wall. Preliminary results. J Urol 151: 447A, 1994.
24. Colombo R., Brausi M., Da Pozzo L.F., Salonia A., Montorsi F., Scattoni V., Roscigno M., Rigatti P. Thermo-Chemotherapy and Electromotive Drug Administration of Mitomycin С in Superficial Bladder Cancer Eradication. A Pilot Study on Marker Lesion. Eur. Urol. 2001. V. 39. P. 95-100.
25. Di Stasi S., Giannantoni A., Stephen R., Navarra P.., Capelli G., Massoud R., Vespasiani G.. Intravesical electromotive mitomycin c versus passive transport mitomycin C for high risk superficial bladder cancer: a prospective randomized study. J Urol. 2003. V. 170.  777-782. 
26. Giannantoni A., Di Stasi S.M., Chancellor M.B., Constantini E., Porena M.. New frontiers in intravesical therapies and drug delivery. Eur Urol 2006; Vol.50, issue 6: 1183-1193.
27. Hicks R.M., Ketterer В., Warren R.C.. The ultrastructure and chemistry of the luminal plasma membrane of the mammalian urinary bladder: a structure with low permeability to water and ions. Phil. Trans. Roy. Soc. London Biol. Sci., 268: 23, 1974.
28. Meyer J.L. The clinical efficacy of localized hyperthermia. Cancer Res 1984; 44: 4745-4751.
29. Colombo R., Brausi M., Da Pozzo L. et al.. Thermo-chemotherapy and electromotive drug administration of mitomycin C in superficial bladder cancer eradication a pilot study on marker lesion. Eur Urol. 2001; 39:95-100.
30. Di Stasi S.M., Giannantoni A., Stephen R.L. et al.. Intravesical electromotive mitomycin C versus passive transport mitomycin C for high risk superficial bladder cancer: a prospective randomized study. J Urol. 2003; 170:777-782.
31. Van der Heijden A.G., Kiemeney L.A., Gofrit O.N., et al. Preliminary European results of local microwave hyperthermia and chemotherapy treatment in intermediate or high risk superficial transitional cell carcinoma of the bladder. Eur Urol. 2004;46:65-71discussion 72.
32. Colombo R., Da Pozzo L.F., Salonia A., et al. Multicentric study comparing intravesical chemotherapy alone and with local microwave hyperthermia for prophylaxis of recurrence of superficial transitional cell carcinoma. J Clin Oncol. 2003; 21:4270-4276.
33. Colombo R., Lev A., Da Pozzo L., Freschi M., Gallus G., Rigatti P.. A new approach using local combined microwave hyperthermia and chemotherapy in superficial transitional bladder carcinoma treatment. J Urol 1995; 153: 959-963.
34. Melchior D., Packer C.S., Johnson T.C., Kaefer M.. Dimethyl sulfoxide: does it change the functional properties of the bladder wall? J Urol 2003; 170: 253-258.
35. Lu Z., Yeh T.K., Tsai M., Au J.L., Wientjes M.G.. Paclitaxel-loaded gelatin nanoparticles for intravesical bladder cancer therapy. Clin Cancer Res. 2004;10:7677-7684.
36. Eroglu M., Irmak S., Acar A., Denkbas E.B.. Design and evaluation of a mucoadhesive therapeutic agent delivery system for postoperative chemotherapy in superficial bladder cancer. Int J Pharmacol. 2002; 235:51-59.
37. Le Visage C., Rioux-Leclercq N., Haller M., Breton P., Malavaud B., Leong K.. Efficacy of paclitaxel released from bio-adhesive polymer microspheres on model superficial bladder cancer. J Urol. 2004; 171:1324-1329.
38. Okamura K., Ono Y., Kinukawa T. et al. Randomized study of single early instillation of (2?R)-4?-O-tetrahydropyranyl-doxorubicin for a single superficial bladder carcinoma. Cancer. 2002;94:2363-2368.
39. Steinberg G., Bahnson R., Brosman S., Middleton R., Wajsman Z., Wehle M.. The Valrubicin Study Group. Efficacy and safety of valrubicin for the treatment of bacillus Calmette-Guerin refractory carcinoma in situ of the bladder. J Urol. 2000;163:761-67.
40. Hendricksen K., Witjes J.A. Treatment of intermediate risk non-muscle invasive blabber cancer. Eur Urol 2007; suppl. 6: 800-808.
41. Witjes J.A. Management of BCG failures in superficial bladder cancer: a review. Eur Urol 2006; 49: 790-797.
42. Li D., Gan Y., Wientjes M.G., Badalament R.A., Au J.L.. Distribution of DT-diaphorase and reduced nicotinamide adenine dinucleotide phosphate: cytochrome p450 oxidoreductase in bladder tissues and tumors. J Urol 2001; 166: 2500-2505.
43. Gontero P., Tizzani A.. Intravesical gemcitabine: state of the art. Eur Urol 2007; suppl. 6: 800-808.
44. Witjes J.A., van der Heijden A.G., Vriesema J.L., Peters G.J., Laan A., Schalken J.A. Intravesical gemcitabine: a phase 1 and pharmacokinetic study. Eur Urol. 2004; 45:182-186.
45. Palou J., Carcas A., Segarra J. et al. Phase I pharmacokinetic study of a single intravesical instillation of gemcitabine administered immediately after transurethral resection plus multiple random biopsies in patients with superficial bladder cancer. J Urol. 2004;172:485-488.
46. Serretta V., Galuffo A., Pavone C., Allegro R., Pavone-MacAluso M.. Gemcitabine in intravesical treatment of Ta-T1 transitional cell carcinoma of bladder: phase I-II study on marker lesions. Urology. 2005; 65:65-69.
47. Gontero P., Casetta G., Maso G. et al. Phase II study to investigate the ablative efficacy of intravesical administration of gemcitabine in intermediate-risk superficial bladder cancer (SBC). Eur Urol. 2004; 46:339-343.
48. Bonfil R.D., Gonzalez A.D., Siguelboim D. et al. Immunohistochemical analysis of Ki-67, p21waf1/cip1 and apoptosis in marker lesions from patients with superficial bladder tumours treated with vinorelbine intravesical therapy in a preliminary phase I trial. BJU Int. 2001;88:425-431.
49. Bonfil R.D., Russo D.M., Binda M.M., Delgado F.M., Vincenti M.. Higher antitumor activity of vinflunine than vinorelbine against an orthotopic murine model of transitional cell carcinoma of the bladder. Urol Oncol. 2002; 7:159-166.
50. Harris N.M., Crook T.J., Dyer J.P. et al. Intravesical meglumine gamma-linolenic acid in superficial bladder cancer: an efficacy study. Eur Urol. 2002;42:39-42.
51. Uchio E.M., Linehan W.M., Figg W.D., Walther M.M.. A phase I study of intravesical suramin for the treatment of superficial transitional cell carcinoma of the bladder. J Urol. 2003;169:357-360.
52. Berger A.P., Steiner H., Stenzl A., Akkad T., Bartsch G., Holtl L.. Photodynamic therapy with intravesical instillation of 5-aminolevulinic acid for patients with recurrent superficial bladder cancer: a single-center study. Urology. 2003; 61:338-341.
53. Waidelich R., Beyer W., Knuchel R. et al. Whole bladder photodynamic therapy with 5-aminolevulinic acid using a white light source. Urology. 2003;61:332-337.
54. Nseyo U.O., DeHaven J., Dougherty T.J. et al. Photodynamic therapy (PDT) in the treatment of patients with resistant superficial bladder cancer: a long-term experience. J Clin Laser Med Surg. 1998;16:61-68.
55. Waidelich R., Stepp H., Baumgartner R., Weninger E., Hofstetter A., Kreigmair M.. Clinical experience with 5-aminolevulinic acid and photodynamic therapy for refractory superficial bladder cancer. J Urol 2001; 165: 1904-1907.
56. Lamm D., Colombel M., Persad R., Soloway M., Bohle A., Palou J., Witjes J.A., Araza H., Buckley R., Brausi M.. Clinical practice recommendations for the management of non-muscle invasive bladder cancer. Eur Urol 2008; suppl. 7: 651-666.
57. Rintala E., Jauhiainen K., Kaasinen E., Nurmi M., Alfthan O.. Alternating mitomycin C and bacillus Calmette-Guerin instillation prophylaxis for recurrent papillary (stages Ta to T1) superficial bladder cancer. FinnBladder Group. J Urol 1996; 156(1): 56-59.
58. van der Heijden A.G., Witjes J.A.. Intravesical chemotherapy: an update – new trends and perspectives. EAU Update Series 2003; Vol.1, No.2: 71-79.
59. Witjes J.A., Caris C.T., Mungan N.A., Debruyne F.M., Witjes W.P.. Results of a randomized phase III trial of sequential intravesical therapy with mitomycin C and bacillus Calmette-Guerin versus mitomycin C alone in patients with superficial bladder cancer. J Urol 1998; 160(5): 1668-1671.
60. Server Pastor G., Rigabert Montiel M., Banon Perez V. et al. Oral tegafur plus mitomycin versus intravesical mitomycin alone in the prevention of recurrence in stage Ta bladder tumors. Actas Urol Esp. 2003; 27:438-441.
61. Naito S., Kotoh S., Omoto T. et al. The Kyushu University Urological Oncology Group. Prophylactic intravesical instillation chemotherapy against recurrence after a transurethral resection of superficial bladder cancer: a randomized controlled trial of doxorubicin plus verapamil versus doxorubicin alone. Cancer Chemother Pharmacol. 1998; 42:367-372.
62. Tsushima T., Ohmori H., Ohi Y. et al. Intravesical instillation chemotherapy of adriamycin with or without verapamil for the treatment of superficial bladder cancer: the final results of a collaborative randomized trial. Cancer Chemother Pharmacol. 1994; 35:S69-S75.
63. Greenberg P.L., Lee S.J., Advani R. et al. Mitoxantrone, etoposide, and cytarabine with or without valspodar in patients with relapsed or refractory acute myeloid leukemia and high-risk myelodysplastic syndrome: a phase III trial (E2995). J Clin Oncol. 2004; 22:1078-1086.
64. Thomas H., Coley H.M.. Overcoming multidrug resistance in cancer: an update on the clinical strategy of inhibiting p-glycoprotein. Cancer Control. 2003; 10:159-165.
65. Iwadate Y., Fujimoto S., Namba H., Yamaura A.. Promising survival for patients with glioblastoma multiforme treated with individualised chemotherapy based on in vitro drug sensitivity testing. Br J Cancer. 2003; 89:1896-1900.
66. Burgues J.P. A chemosensitivity test for superficial bladder cancer based on three-dimensional culture of tumour spheroids from biopsy specimens: Ph.D. dissertation [MS Thesis]. University of Valencia Medical School; Valencia, Spain; 2005.
67. Oddens J.R, van der Meijden A.P.M., Sylvester R.. One immediate postoperative instillation of chemotherapy in low risk Ta, T1 bladder cancer patients. Is it always safe? Eur Urol. 2004; 46:336-338.
68. Manyak M.J, Ogan K.. Photodynamic therapy for refractory superficial bladder cancer: long-term clinical outcomes of single treatment using intravesical diffusion medium. J Endourol. 2003; 17:633-639.
69. Kamuhabwa A.A, Roskams T., D’Hallewin M.A., Baert L., Van Poppel H., de Witte P.A.. Whole bladder wall photodynamic therapy of transitional cell carcinoma rat bladder tumors using intravesically administered hypericin. Int J Cancer. 2003; 107:460-467.
70. Asanuma H., Arai T., Morimoto Y. et al. Photodynamic therapy with PAD-S31, a new hydrophilic chlorin photosensitizer, in an orthotopic rat bladder tumor model. J Urol. 2005; 174:2016-2021.
71. Nseyo U.O. Photodynamic Therapy. In Lamm D.L., ed. The Urologic Clinics of North America, Philadelphia, PA: W.B. Saunders Co.; 1992; 19:591-599.
72. Nseyo U.O., Crawford E.D., Shumaker B. et al. Photodynamic therapy as an alternative to cystectomy in refractory carcinoma in situ. Proceedings of the American Association of Cancer Research 86th Annual Meeting; 1995 March 18-22; Toronto, Canada: 36: A1856.

Вопросы, ответы, комментарии