Роль альдостерона в патогенезе воспалительного процесса периодической болезни, роль альдостерона в патогенезе воспалительного процесса периодической болезни

Периодическая болезнь (ПБ) – генетически предрасположенное аутоиммунное воспалительное заболевание, в развитии которого наряду с генетическими факторами [1,2,6,10,28] важную роль играют и фенотипические факторы, а патогенез ее связан с характерными для аутоиммунного воспаления сдвигами в различных системах организма, в том числе в адаптационной системе и в первую очередь симпатоадреналовой. Течение и исход любого заболевания, в том числе и ПБ, в определенной степени зависит от  функционального состояния коры надпочечников, которая является ведущим звеном в системе неспецифической защиты организма, адаптации, стресса, воспаления, иммунитета, атерогенеза и гомеостаза [4,6,11,13]. Известно также, что преобладание минералокортикоидов (провоспалительные гормоны) над глюкокортикоидами (противоспалительные гормоны)  приводит к возникновению болезней аутоиммунной природы[1,6,11], к числу которых относится и ПБ [1,6,9]. Учитывая очевидность воспалительной природы ПБ и определенный процент осложнений ПБ амилоидозом, а также  имея ввиду провоспалительный эффект  альдостерона и его роль в регуляции функции почек, становится очевидным интерес к изучению концентрации альдостерона у больных ПБ с установлением патогенетической значимости выявленных изменений в динамике развития ПБ и при ее осложнении амилоидозом. Данный вопрос в литературе не освещен.

Цель и задачи исследования

Целью настоящей работы является выявление функциональной активности минералокортикоидной (МК) функции коры надпочечников (КН) в динамике развития ПБ, амилоидоза при ней и установление патогенетической значимости выявленных изменений.

Задачи исследования:

• определение уровня альдостерона в крови в динамике развития ПБ (во время приступа, во внеприступном периоде и в стадии амилоидоза),
• определение концентрации ионов натрия и калия  в крови в динамике развития ПБ,
• определение активности ренина в плазме  в динамике развития ПБ.

Материал и методы

Исследовались 37 больных ПБ во время приступа, во внеприступном периоде, и в стадии развития амилоидоза, находящихся на стационарном обследовании в МЦ “Канакер-Зейтун”.

Для изучения МК функции КН были использованы следующие методы.

• иммуноферментный метод определения альдостерона в крови (контролем служил нормальный уровень альдостерона у здоровых людей),
• радиоиммунологический метод определения активности ренина плазмы,
• колориметрический метод определения концентрации натрия в крови,
• фотометрический метод определения концентрации калия в крови.

Результаты и обсуждение

Исследования показали, что во время пароксизмов ПБ отмечается резкое повышение содержания альдостерона в крови, относительное повышение ренина, резкое повышение уровня натрия и снижение калия в плазме, а во внеприступном периоде – некоторое  повышение концентрации альдостерона, нормальное содержание уровня ренина, относительное повышение натрия и снижение калия.  При амилоидозе отмечено снижение данных показателей ниже границы нормы соответственно прогрессированию стадии амилоидоза, а в III стадии амилоидоза снижение показателей доходит до уровня следов. Анализ результатов наших исследований дает право  заключить, что при  ПБ без амилоидоза отмечается гиперактивность МК функции КН  и, наоборот, угнетение данной функции при ПБ с амилоидозом.

Таблица.  Концентрация альдостерона, K+, Na+ в крови, активность ренина плазмы у больных ПБ.

Альдостерон-приступ vs амилоидоз   p<0,05,  K+ приступ vs амилоидоз   p<0,001, Na+  приступ vs амилоидоз   p<0,05.

Рисунок 1. Концентрация альдостерона в динамике развития ПБ: приступ,межприступный период, стадия амилоидоза.

В последние десятилетия ученые уделяют особое  внимание изучению альдостерона не только ввиду общепризнанной его роли в регуляции водно-солевого обмена, но и вследствие новых данных о его ключевой роли в развитии сердечно-сосудистых и почечных заболеваний [15,17, 20,26]. Ал.Айвазян считает, что у больных ПБ случаи ишемической болезни сердца встречаются в три раза чаще, чем у сибсов. Нелеченную колхицином ПБ можно рассматривать, как фактор  риска атеросклероза и ишемической болезни сердца [2,7,23].

Доказано, что высокий уровень альдостерона усиливает воспалительный процесс и может привести к гипертрофии сердца и фиброзу почек, ремоделированию сосудов, периваскулярному воспалению, вазоконстрикции, вазодилятации, оксидантному стрессу, эндотелиальной дисфункции, развитию атеросклероза и тромбоза [15,16,17,19,20]. Оксидантный стресс считается центральным механизмом в  патогенезе хронических сердечно-сосудистых заболеваний, заболеваний почек [16,26], а также ПБ [3,6,10]. Доказана ключевая роль оксидантного стресса в повреждении генетического аппарата больных ПБ [3,7,10]. При этом необходимо учесть и влияние оксидантного стресса на функцию КН, регулирующей сдвиги и в генетическом аппарате и экспрессию гена MEFV по формуле гормон-ген-фермент [13,14]. Оксидантный стресс может активизировать ядерный транскрипционный фактор, повредить функцию минералокортикоидных рецепторов и подавлять связывание альдостерона с рецептором. Известно, что действие альдостерона реализуется через ангиотензин II – главный пептид ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Блокаторы ангиотензина II и ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента обладают противовоспалительным действием (путем подавления внутриклеточных молекул адгезии 1, клеточной сосудистой адгезивной молекулы 1, моноцитарного хемоатрактанта, а также ФНО, ЦРБ, ИЛ-1) и имеют  прогностическую и диагностическую ценность при сердечно-сосудистых и почечных заболеваниях [16,18, 20,26] и, на наш взгляд, при ПБ.

В последние годы было установлено, что альдостерон вырабатывается также в сердце, сосудах, почках и в мозге (внеэпителиальная секреция) [18,26], а также впервые обнаружили определенное количество альдостерона в синовиальной и плевральной жидкости больных соответственно с ревматоидным артритом  и плевритом, что свидетельствует об участии этого гормона в локальном воспалении [18, 26]. Последний факт наводит нас на мысль о необходимости изучения гормонального фона в перитонеальной, плевральной и синовиальной жидкостях во время приступов ПБ.

Нами проведена функциональная проба с альдактоном для дифференциальной диагностики первичного и вторичного альдостеронизма при ПБ. После трехдневней нагрузки альдактоном у больных ПБ не отмечалось повышения K+ в плазме, что отрицает первичный генез альдостеронизма и свидетельствует в пользу вторичного альдостеронизма. Однако, утверждать, что это классическая форма вторичного альдостеронизма не логично, т.к. уровень ренина плазмы нормальный и нет клинических симптомов альдостеронизма (гипертензия, отеки и пр.). Альдостеронизм при ПБ, на наш взгляд, можно назвать “синдромом избытка альдостерона”; он связан со многими другими регуляторными факторами, и требуются дальнейшие научные исследования.  Возможно и был прав H.Mamou, который  еще 1970г. высказал мнение о наследственном дефекте 11-гидроксилазы (участвующей в катаболизме стероидных гормонов), что ведет к гиперальдостеронемии. Высказывание H.Mamou (1970) [27] намного позже нашло свое подтверждение в работах ряда авторов [21,22, 29], которые считают, что первичный дефект при ПБ лежит в основе генетической лабильности  надпочечниковых желез.

Итак, при ПБ имеется повышение МК функции КН с гиперальдостеронемией, гипернатриемией и гипокалиемией, а с присоединением амилоидоза, наоборот, подавление данной функции.

Гиперальдостеронемия приводит к усилению воспалительного процесса путем: нарушения водно-электролитного баланса с изменением гемодинамики и проницаемости клеточных мембран, повышения гидростатического давления крови, нарушения внутри- и внеклеточного обмена ионов Na+ и K+, увеличения секреции ионов H+ и изменения кислотно-щелочного равновесия, приводящего к гипокалиемическому алкалозу и срыву калиевого и минералокортикоидного гомеостаза. При ПБ с амилоидозом гипоальдостеронемия вызывает усиленное выделение Na+ и воды, что приводит к дегидратации тканей и падению объема циркулирующей крови и уровня АД.

Срыв минералокортикоидного гомеостаза в динамике развития ПБ на определенном этапе болезни приводит к максимальной активности воспалительного процесса и к возникновению качественно новой патологии – развитие амилоидоза при ПБ, который прогрессируя, приводит к истощению морфологического субстрата КН и возникновению синдрома гипоальдостеронизма при ПБ. КН перестает выполнять свои функции в системе регуляторных связей, становится автономным, неуправляемым источником амилоидного перерождения, приводящего к срыву гомеостаза организма и, возможно, летальному исходу. Именно выключение минералокортикоидной функции КН несовместимо с жизнью [4,13,14].

 Анализ наших исследований и литературных данных свидетельствует о ключевой роли оксидантного стресса в инициации провоспалительного ответа альдостерона, участвующего в развитии острого асептического воспаления, развивающегося во время пароксизмов ПБ с серозитами. Лечение колхицином подавляет провоспалительный ответ многих провоспалительных фенотипических факторов (в том числе и альдостерона) и экспрессию дефектного гена (MEFV)  ПБ.

В заключение отметим, что одним из фенотипических факторов развития воспаления при ПБ является гиперальдостеронемия, которая приводит к нарушению адаптационно-защитного баланса организма и, взаимодействуя с генетическим дефектом по формуле гормон-ген-фермент, способствует возникновению приступов ПБ.

Выводы

1. При ПБ наблюдается “синдром избытка альдостерона”, что особенно выражено во время пароксизмов ПБ и свидетельствует о гиперактивности МК функции КН при ПБ.
2. В динамике развития ПБ при наличии амилоидоза отмечается угнетение данной функции, которое прогрессируя по стадиям амилоидоза, постепенно (III стадия амилоидоза) приводит к срыву минералокортикоидного гомеостаза.
3. Колхицинотерапия подавляет провоспалительный эффект альдостерона и благотворно влияет на МК функцию КН и на течение ПБ.

ЛИТЕРАТУРА

1. Айвазян А.А. Периодическая болезнь. Ереван, 1982.
2. Айвазян А.А. Разработка эффекторных методов диагностики и лечения ПБ – автореферат дис д-ра мед.наук, Ереван 2004, 36 стр.
3. Акопян Г.С.; В. Петросян и др. Состояние ПОЛ и АОА организма, как критерии оценки воспалительного процесса при ПБ – Современн. пробл. клин. теорет. Медицины 1998, с 21-23.
4. Горизонтов П.Д. Гомеостаз .М. 1981.
5. Завгородняя А.М., Овсепян Л.А., Мартиросян В.А.  Значение некоторых факторов в механизме нарушения мембранной проницаемости лейкоцитов  при периодической болезни. Материалы 70-й Науч. Конф. ЕрГМУ, 1997, стр.45.
6. Назаретян Э.Е., Акопян Г.С. Периодическая болезнь. Ереван, 1993-128с.
7. Назаретян Э.Е., Гаспарян А.Ю. “Периодическая болезнь”-Пособие-“Внутренние болезни”, Ереван, 2004, с.230-246 (на арм. языке)
8. Назаретян Э.Е., Овсепян Л.А., Мартиросян  Н.Г. Синдром гипокортикализма в динамике развития  ПБ. Современная медицинская техника и новейшие технологии в здравоохранении Сб. Науч. Трудов Межд. Науч. Конф. Москва 2008, с. 183-184.
9. Овсепян Л.А. Глюкокортикоидная и андрогенная функции коры надпочечников в динамике развития периодической болезни. – Автореф. дис. …канд.мед.наук. – Ереван, 1990.
10. Сарксян Т.Ф., Арутюнян Р.М., Эмери И. и др. Роль свободных радикалов кислорода (СРК) в индукции кластогенного фактора в клетках больных периодической болезнью. Мед. Наука Армении 1997, N3-4, 131-139
11. Селье Г. Концепция стресса как мы ее представляем в 1976 году /новое о гормонах в механизме их действия/. Киев, 1977, с.27-51.
12. Торосян Е.Х. Периодическая болезнь в Армении. Форма наследования и концепция этиопатогенеза, моделирование клинического течения и классификации у детей. Автореферат диссерт – док. Мед. Наук. Ереван 1989г.
13. Шрейбер В. Патофизиология  желез внутренней секреции. Прага, 1987, с.493.
14. Юдаев Х.А.  Молекулярные механизмы действия стероидных гормонов // В кн.: Новое о гормонах и механизмах их действия. / Под ред. М.Ф. Гулый. – Киев.: Наукова думка, 1977. – с.51-64.
15. Brasier A.R., Recinos A 3^rd, Eledrisi MS Vascular inflammation and the renin-angiotensin system. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2002 Aug 1: 22(8): 1257-66
16. Duprez D.A. Role of the renin-angiotensin-aldosterone system in vascular remodeling and inflammation: a clinical review.: J.Hypertens, 2006 Jun; 24(6): 983-91.
17. Fiebeler A, Muller DN, Shagdarsuren E, Luft FC. Aldosterone, mineralocorticoid receptors, and vascular inflammation.  Curr Opin Nephrol Hypertens. 2007 Mar;16(2):134-42.
18. Fiebeler A, Luft FC. The mineralocorticoid receptor and oxidative stress. : Heart Fail Rev. 2005 Jan;10(1):47-52
19. Ferrario CM, Strawn WB. Role of the renin-angiotensin-aldosterone system and proinflammatory   mediators in cardiovascular disease. Am J Cardiol. 2006 Jul 1;98(1):121-8.
20. Fukuda D, Sata M. [Renin-angiotensin system in atherosclerosis] : Nippon Rinsho. 2006 Apr;64(4):805-9.
21. Korkmaz C. Is there a hypothalamic-pituitary-adrenal axis dysfunction in patients with familial Maditerranean fever? Clin Rheumatol. 2006 Jul ; 25(4) :606-7.
22. Konstantopoulos K.  Endocrine function and dysfunction in familial Mediterranean fever. Clin Rheumatol. 2006 Nov; 25(6) :885.
23. 23. Langevitz P., Livneh A., Neumann L. et al. Prevalence of ischemic heart disease in  patients with familial Maditerranean fever // Isr. Med. Assoc. J.–2001.–Vol. 3, N1. – p.9-12.
24. Mamou H. Maladie periodique et etiocholanolone, Presse Med., 1970,78, 735.
25. Mansfield E., Chae J.J., Kamarov H.D. et al. The familial Mediterranean fever protein, pyrin, associates with microtubules and colocalizes with actin filaments, Blood, 2001, 98, p. 851-859.
26. Raizada V, Skipper B, Luo W, Griffith J.- Intracardiac and intrarenal Renin-Angiotensin systems: mechanisms of cardiovascular and renal effects.
27. Rovensky J, Simorova E, Radikova Z, Imrich R, Greguska O, Vigas M, Macho L.Comparison of hormone transfer to pleural and synovial exudates.Endocr Regul. 2006 Jun;40(2):29-36. 
28. Simsek I (1)* KOz C.(2) Tunca Y. (3), Sary I (1, Pay S. (1), Gul D. (3), Dinc A. (1) The prevalence of familial Mediterranean fever gene mutations in patients with rheumatic heart disease.5-th International Congress on FMF and Systemic Autoinflammatory Diseases Rome, april, 2008, p. 200
29. Tansu S, Omer O et al. Adrenal axis functions in patients with familial Mediterranean fever. Clin Rheumatol. 2005, 3: 1-4.

Вопросы, ответы, комментарии