Периодическая болезнь (ПБ), или семейная средиземноморская лихорадка, - аутосомно-рецес­сивное заболевание, распространенное в популяциях средиземноморского проис­хож­дения, в частности среди армян, евреев-сефардов, арабов, турок. Характеризуется прис­тупами лихорадочных абдоминалгий, то­ра­ка­лгий, моноартритов, а также эризипелоид­ной сыпью. Во время этих приступов может наблюдаться увеличение СОЭ, лейкоцитов, фибриногена, С-реактивного белка, сыво­ро­точ­ного амилоида А (SAA) [1,2], а также активация цитокинов [3,4] и поляризация TH1[5]. Ген ПБ - MEFV локализуется на коротком плече 16-й хромосомы, кодирует белок пирин/маренострин [6,7], состоящий из 781 аминокислоты, в основном экспрес­си­ру­емой в зрелых гранулоцитах[8].

Вышеназ­ван­ный белок, возможно, играет важную роль в регуляции воспалительного процесса [8,9]. Обнаружено около 70 мутаций MEFV. Боль­шинствo мутаций расположенo на 10-м экзоне карбокси-конца белка. Наиболее серьезное ос­лож­нение ПБ – развитие амилоидоза. Кол­хи­цин достоверно предотвращает приступы ПБ и развитие амилоидоза [10].

Существует множество клинических наблю­де­ний сочетания ПБ и других заболеваний. Для статуса болезни, ассоциированной с ПБ, долж­ны соблюдаться следующие критерии [11]:

• ПБ, подтвержденная генетически либо соответствующая общепринятым клини­чес­ким критериям.
• Диагностика болезни- кандидата, ассоци­иро­ван­ного с ПБ, должна проводиться согласно международным критериям.
• Должно быть хорошо известно рас­прос­тра­нение болезни- кандидата, ассоцииро­ва­н­ного с ПБ, среди взрослого и детского населения общей популяции или ин­те­ресующей этнической группы.
• Параллельно должны изучаться 2 кон­троль­ные группы/популяции однородной этнической группы. Одна из них должна включать здоровых людей, другая –боль­ных с неассоциированными ПБ заболева­ни­ями.

Для каждой болезни- кандидата, ас­соци­ированного с ПБ, важны [11]:

• Клиническая или генетическая харак­терис­тика ПБ.
• Разница в клинической картине болезни, ассоциированной с ПБ, от классической картины самой болезни.
• Распространение мутаций гена MEFV в гомогенной популяции у больных только с ассоциированными заболеваниями без клинической картины ПБ.

 Различают следующие болезни, ассоци­иро­ванные с ПБ [11]:

1. Болезни, достоверно ассоциированные с ПБ.
2. Болезни, вероятно ассоциированные с ПБ.
3. Спорадически сочетающиеся с ПБ.

• Болезни, достоверно ассоциированные с ПБ

Различают 3 типа васкулитов – узелковый периартериит, микроскопический полиангиит, пурпура Шенлейна-Геноха, достоверно ассо­ци­ированных с ПБ [12].

1. Узелковый периартериит(УП) характери­зу­ется некротизирующим воспалением стенок средних и мелких артерий (без развития гломерулонефрита) или васкулитом арте­ри­ол, капилляров и венул [13].
2. Микроскопический полиартериит/полиа­нги­ит (МПА) – некротизирующий васкулит с минимальными иммунными депозитами, поражающий мелкие сосуды (капилляры, венулы, артериолы). Может наблюдаться артериит мелких и средних артерий. Очень характерно развитие некротизирующего гломерулонефрита и легочного капилля­ри­та. Часто ассоциируется с антинейтрофиль­ными цитоплазматическими антителами (АНЦА) [13].
3. Пурпура Шенлейна-Геноха–васкулит с IgA иммунными депозитами, характеризую­щий­ся поражением мелких сосудов (капилл­яров, венул, артериол). Типично поражение кожи, кишечника и почек, а также сочетание с артралгиями или артритом [13].

• а)  Узелковый периартериит и микро­ско­пи­ческий полиангиит у больных с ПБ

Согласно литературным данным, УП досто­вер­но ассоциируется с ПБ. Описания двух случаев подобной ассоциации в Алжире в 1954г. принадлежат Benhamou et al. [14]. УП соответствовала всем критериям включения в категорию ПБ-ассоциированные болезни [15-21]. Далее, в 1999г. был описан 31 случай[19] ассоциации ПБ–УП. Распространенность УП среди больных с ПБ около 1% [15,19], а распространенность в общей популяции составляет 6 на 100 000 [22] и 4 на 100 000 в Турции [19]. Обычно симптомы ПБ предшест­вуют развитию УП на несколько лет [19,20]. Средний возраст дебюта больных с ПБ составил 6, 8 лет(15-17), а средний возраст ПБ-УП 24,3г. (9-44) [20]. Генотип был определен примерно в 20 случаях и не отличался от общей ПБ популяции. Лечение больных проводилось колхицином.

УП часто ассоциируется с МПА в виде overlap синдрома. Наблюдается поражение почек с типичной клинической картиной микроскопического некротизирующего вас­ку­ли­та с развитием ишемического или очагового гломерулонефрита [19], артериальной гипер­тен­зии [19,20]. В 38-50% случаев [19,20] у больных развивается периренальная гематома, в основном билатеральная [17], распоз­нава­емая в ряде случаев разрывом или внутренним кровотечением. Наряду с периренальной гема­томой описаны также печеночные [21] и селезеночные[17] гематомы.

Возраст диагностирования УП при ассо­ци­ации УП-ПБ моложе, чем при отдельном УП: при классическом УП – четвертая-пятая декады жизни; при ПБ-ассоциированном УП –третья декада жизни (24,3г. (9-44) по отно­шению 37,5(10-63) при классическом УП[20]). Как при классическом УП, так и ПБ-УП ассоциации часто болеют мужчины (М:Ж–6:2 vs 15:5 при классическом УП) [20]. Hbs антиген присутствует только в 16-18% [19,20], тогда как при классическом УП в 20-30% слу­чаев.

Ал. Айвазян среди 4167 больных ПБ армянской популяции выявил 23 случая УП (4Ж,19М)[23]. Средний возраст диагностиро­вания УП – 31,6г. За 12 лет наблюдения этих боль­ных установлено только 3 смертных слу­чая: 2 вследствие амилоидоза и развития хронической почечной недостаточности, 1–в результате внезапной смерти.

Ремиссия большинства ПБ-УП больных наблюдалась через год лечения глюкокорти­костеро­идами (ГКС) в комбинации с цик­ло­фос­фамидом. Не было необходимости в применении ударных доз ГКС и/или цикло­фос­фамида, а также в длительном лечении иммуносупрессивными препаратами. Смерть в результате ПБ-УП встречалась реже, чем при классическом УП[19].

Таким образом, ПБ-УП встречается у моло­дых, чаще поражаются внутренние органы, в большей степени развивается кожный вас­ку­лит и артралгии. При классическом УП чаще развиваются периферические нейро­па­тии и миалгии, часто обнаруживаются АНЦА и Hbs антиген. Исследования показывают, что при ПБ-УП проявления УП менее тяжелые [20].

У больных с УП из этнических групп с вы­со­кой частотой встречаемости ПБ рас­прос­транен­ность ПБ варьирует с 7,6 до 22% [24]. УП часто ассоциируется с гетерозиготными формами MEFV [25].

Интересен факт, что при ассоциации ПБ-УП с высокой частотой встречается ан­тистреп­то­лизин О(ASLO) [25,26]. Стрептокок­ко­вые инфекции часто встречаются в Турции, где также часто встречается и ПБ. Кроме того, стрептококк уже входит в этиопатогенез УП [27].

Некоторые авторы за включение УП с/без МПА в симптомы ПБ как затяжная фебриль­ная миалгия (protracted febrilemyalgia) [28,29], синдром, который встречается у больных с ПБ в 10% случаев. Острый болевой синдром – ответ на ГКС, гистологические приз­наки, общие для этого синдрома и для васкулитов.

• б)  Пурпура Шенлейна-Геноха и ПБ

Хорошо известна ассоциация ПБ и пурпуры Шенлейна-Геноха(ПШГ)[15,26,30–32]. ПШГ соответствует всем вышеперечис­лен­ным критериям болезни, ассоциированной с ПБ. Уже 20 лет назад были описаны 20 случаев[30]. Распространенность ПШГ среди больных с ПБ варьирует с 2,6 до 3,6% [37,41] и 7% в Турции [15].

Распространенность ПШГ в общей популя­ции составляет 0,05-0,8% [15,29]. В клиничес­кой картине классической ПБ и ПБ-ПШГ ас­соци­ации нет различий [15]. ПШГ часто выявляется первой, т.е. при диагностировании ПШГ у больных из этнических групп с высокой частотой встречаемости ПБ, необхо­ди­мо также исключать ПБ. Нет специфи­чес­ких MEFVSchlesingeret al. наблюдали 5 случаев из 10 после приема пенициллина [31]. мутаций, ассоциированных с ПШГ-ПБ [26,32]. Редко встречается хроническая почечная недостаточность[31].

Как при УП-ПБ, так и при ПШГ-ПБ наб­лю­дается высокий титр ASLO [26,30].

• Болезни, вероятно ассоциированные с ПБ

• а)  Болезнь Бехчета и ПБ

Болезнь Бехчета(ББ) воспалительное забо­ле­вание с наследственной предрасположен­ностью, характеризующееся рецидивирующи­ми язвами в ротовой полости и на гениталиях, увеитом, кожной сыпью, артритом, пораже­ни­ем центральной нервной системы (ЦНС) и со­су­дов (венозный тромбоз, артериит и аневризмы) [33].

Так же как и ПБ, ББ состоит из рецидиви­рую­щих атак воспаления. ББ и ПБ имеют такие общие симптомы, как лихорадка, артрит, абдоминалгии, острый болевой синдром в области мошонки в результате орхита и эпиди­ди­мита. При ББ, как и при ПБ, колхицин имеет положительный эффект.

И ПБ, и ББ встречаются в бассейне Среди­зем­ного моря, однако ББ распространена также и в странах Шелкового пути (с Азии до Средиземного моря). Распространенность ББ вариабельна: 0,12-0,33 на 100 000 населения в США, 0,64 на 100 000 в Великобритании, от 13,5 до 20 случаев на 100.000 в Азии и Саудовской Аравии, 80-370 на 100 000 в Турции [33]. Болезнь развивается в третьей или четвертой декадах жизни, чаще болеют мужчины [33].

ББ не может однозначно рассматриваться как болезнь, ассоциированная с ПБ, в связи с противоречивыми литературными данными. Schwartz et al.[34] провели ретроспективное исследование 4000 больных с ПБ, среди которых у 16 была и ББ, что составляет 400 на 100 000. Данный результат можно считать существенным по сравнению с распространен­ностью ББ в Японии (10 на 100 000). Это послу­жило предметом дискуссии относи­тельно критериев включения и контрольной популяции [35,36]. В этом исследовании, так же как и во многих других, ПБ была средней тяжести течения, и не был указан генотип больных. Большой процент ПБ-ББ случаев, в отличие от изолированной болезни Бехчета, имели кожные, гастроэнтерологические и ЦНС прояв­ления. HLA-B5 был положитель­ным в 53% случаев ПБ-ББ и 40% ББ контрольной группы.

Ben-Chetrit et al. [37] наблюдали двух боль­ных с ББ среди 355 больных с ПБ (563 на 100 000) и двух больных с ПБ среди 53 боль­ных с ББ, что является сравнительно высокой частотой, примерно в 10 раз больше, чем частота встречаемости ПБ у неашкенази евреев. Статистические анализы показывают, что ассоциация ПБ-ББ выше, чем предпо­ла­гается. Тем не менее, в это исследование было включено небольшое количество больных с двумя заболеваниями [37].

Bakkaloglu et al. [38] анализировали нали­чие ассоциированных заболеваний у 2 838 ту­ро­к с ПБ: частота ББ 5%, т.е. 500 на 100 000, что значительно выше, чем в контрольной популяции. Однако сравнительная группа представлена 46 813 детьми, среди которых ни одного случая с ББ не зарегистрировано [36]. С другой стороны, средний возраст изучаемой популяции составил 23г.(2-87), де­лая вышеуказанную статистику весьма невы­ра­­зи­тельной [36].

В другом исследовании Fresco et al. [39] среди 344 больных с ББ не нашли значитель­ного, чем предполагалось, количества больных с ПБ. Встречаемость ПБ та же, что и в здоровой группе контроля. Та же группа ис­сле­дователей нашла, что ни один из 108 боль­ных с ПБ не соответствует диаг­нос­ти­чес­ким критериям ББ [40]. Итак, ассоциация ПБ-ББ требует дальнейшего исследования. Сущест­ву­ет ли ассоциация между двумя болезнями или иx распространенность за счет большой часто­ты встречаемости этих болезней в одинаковой области – не ясно.

Touitou et al.[41] изучили когорту 114 хромосом ББ диагностированных больных из разных этнических групп с целью выявления общепринятых мутаций ПБ, провели скрининг этнически-подходящих когорт ПБ и парал­лель­но контрольных хромосом. Наиболее часто встречались M694V, V726A и E148Q мутации (2,6; 2,6; 5,2% соответственно), по отно­шению контрольной группы (0; 0; 2,2% соответственно). Так как MEFV мутации чаще встречаются при ББ, чем в контрольной группе, авторы предполагают, что они могут играть роль дополнительного фактора воспри­им­чивости для ББ.

Atagunduz et al. [42] в дальнейшем изучили наличие MEFV мутаций в гомозиготной популяции больных с ББ из Турции. У 57 больных с ББ изучили частоту встречаемости трех MEFV мутаций: M694V, V726A и M680I. У 15 больных выявлена 1 MEFVMEFV мутации против 4(11%) в группе без сосудистых поражений. Острые сосудистые осложнения, такие как синдром Бадда-Киари, тромбоз верхней полой вены и нейроБехчет (цереброваскулит), присутство­ва­ли только в группе с MEFV мутациями. M694V была доминирующей мута­цией (11 из15). 6 из 7 больных были женского пола с сосудистым вовлечением и с MEFV мута­циями в отличие от 5 из 13 больных мужского пола. мутация (26%) по сравнению с 9,1% контрольной группы. Более того, в данном исследовании среди 20 больных с вовлечением имели сосудов 11(55%).

В другом исследовании была устанoвлена одинаковая частота MEFV мутаций среди больных с ББ(30,2%) [37]. Однако в это ис­сле­дование были включены больные с Израиля, где MEFV мутации более общие, чем в Турции. Ни у одного больного с ББ с одной MEFV мутацией не наблюдалось клинической картины ПБ. Больные с ББ с/ без MEFV мутаций имели одинаковый возраст развития ББ, одинаковую частоту встречаемости HLA-B51, одинаковые клинические проявления вовле­чения разных органов и систем [37].

Из этих исследований можно сделать вывод, что больные с ББ имели высокую час­тоту встречаемости MEFV мутаций, чем контрольная группа, которая дает дальнейший аргумент поддержать представление о том, что MEFV мутации могут участвовать в манифес­та­ции других воспалительных заболеваний, а не только ПБ, и что больные с ББ с одной мутацией MEFV аллели не имеют клинических симптомов ПБ. Данное заключение противоре­чит результатам и интерпретациям исследо­ва­ния Livneh et al. [43]. Они в своем исследо­ва­нии описали 8 больных с ПБ-ББ, которые были гетерозиготны по M694V без другой дополнительной мутации на ненесущей хро­мо­соме. Далее, расширяя их вывод, авторы счи­тают, что их данные могут отражать общепринятое правило, что ПБ может преципитироваться у носителей одного мутированного гена окружающими факторами или генетическими факторами прямо не ассоциированных с ПБ. Эта гипотеза требует дальнейших исследований.

• б)  ПБ, болезнь Крона и неспецифический язвенный колит

Первый случай болезни Крона (БК) в сочетании с ПБ был описан в1962г. в иссле­до­вании 50 больных с ПБ[44,45]. 35 лет спустя во французском исследовании 832 больных с БК выявили 3 семейных случая сочетания ПБ и БК [46].

D.Cattan et al. [47] исследовали 173 семьей неашкенази евреев (300 больных) с целью выявления и неспецифического язвенного колита (НЯК). В 9 семьях 14 имели ПБ, 8 больных с ПБ в семьях имели случаи БК и НЯК (6-БК, 2-НЯК, 1-неклассифицируемый колит), 3 ПБ и НЯК/БК(1–БК, 2–НЯК ). В 5 из этих семьей ПБ и НЯК/БК присутствовали у родственников первой степени. У трех боль­ных с ПБ-НЯК/БК воспалительные заболе­ва­ния кишечника были диагностированы в 18-, 16-, 9-летнем возрасте, радикальное хирурги­ческое вмешательство–илео-колэктомия, кол­эк­то­мия и тотальная колэктомия произве­де­ны в возрасте 21, 18, 14 лет соответственно.

В группе только с НЯК/БК (11 случ.) средний возраст диагностирования воспалительных забо­ле­ваний кишечника составил 18лет (9-25л.), а средний возраст оперативного вмеша­тель­ства (7 больных) –22 года (14-31г.). Ами­ло­идоз наблюдался у двух больных с ПБ, 1 из которых также имел НЯК. Гомозиготность по M694V была установлена у 12 из 15 больных с ПБ, включая также трех больных с БК/НЯК. Авторы считают, что ген, ответственный за одно воспалительное заболевание, может ока­зы­вать модифицирующий эффект на другое. В данном исследовании не рассматривалась срав­нительная контрольная группа. NOD/CARD15 ген, ответственный за БК [48], изучался у всех больных с ПБ-БК/НЯК.

В последующем Fidder et al. [49] среди 4978 больных с ПБ выявили 7 больных с БК. Были проанализированы 2 контрольные груп­пы: одна с ПБ без БК, другая–только с БК. В группе больных с ПБ-БК наблюдалась высо­кая частота приступов ПБ, повышение веро­ятности развития амилоидоза, но, в целом, тяжесть заболевания была одинакова в обеих группах. У трех из 7 ПБ-БК больных наблю­дался амилоидоз. Гомозиготность по M694V была отмечена у 3 из 7 больных, компаунд-ге­терозиготность M694V/V726A у одного и только 1 M694V мутация у остальных. Все кро­ме одного больного имели отягощенную нас­ледственность по ПБ. БК в группе ПБ-БК проявлялась значительно позже– в 40,6 л. по сравнению с 26,2л. (с группой только с БК). Тяжесть и другие клинические симптомы сопоставимы.

Ал. Айвазян изучил 4167 больных ПБ армянской популяции, среди которых выявил 16 случаев БК, что значительно превышает час­тоту встречаемости БК в общей популяции [50].

Достаточны ли эти данные для включения вос­па­лительных заболеваний кишечника (НЯК, БК) в группу ПБ-ассоциированных забо­­ле­ваний, вопрос дискутабельный. Выше­ука­зан­ные исследования ретроспективные. В первом случае нет контрольной группы, в другой нет контрольной группы с неас­соци­ированными с ПБ заболеваниями желудочно-кишечного тракта. Хорошо известна распространенность БК/НЯК в Израиле [51-54]. Согласно послед­ним опубликованным данным, распространен­ность БК в Израиле (25,5 на 100 000 1987г и 65,1 на 100 000 в 1997г.) [51] значительно ниже, чем 7 случаев БК на 4000 больных с ПБ (175 на 100 000), описанный Fidder et al. [49].

Однако нужно подчеркнуть небольшое коли­чество больных в этом исследовании и гете­ро­ген­ность больных по происхождению (2 из Ирака, 2 из Ливана, 2 из Северной Африки, 1 курд). Нет данных о распространенности БК/НЯК среди фран­цузских евреев. Мутации MEFV гена могут играть роль модификатора, пора­жа­ющего экспрессию БК/НЯК. Другие вос­палительно-ассоциированные гены могут играть роль триггера для ПБ и НЯК/БК. Нап­ри­мер, ген А I класса главного комплекса гис­то­сов­местимости ассоциируется с воспа­ли­тель­ными заболеваниями кишечника [55] и ПБ [56].

• с)  Серонегативные спондилоартриты и ПБ

Суставной синдром–характерный признак ПБ, который в основном проявляется моноартритом, поражающим крупные суставы нижних конечностей [57–59]. Другая возмож­ная форма поражения суставов–сакроилеит, кото­рый является характерным признаком серонегативных спондилоартритов (СНСА) [60]. Распространенность СНСА при ПБ сос­тавляет 0,4% [61]. Многими авторами [62–65] указано сочетание ПБ и анкилозирующего спондилоартрита (АС). Majeed et al. [66] со­об­щили об одном случае развития АС в группе исследования 95 больных с хроническим артри­том при ПБ. При ассоциации ПБ-АС часто болеют мужчины. Симптомы ПБ часто предшествуют появлению симптомов АС [67]. Dilsen et al [68] сообщили, что комбинация ПБ-АС наиболее часто встречается в Турции. Большинство ПБ-АС больных HLA-B27 отрица­тель­ные. Нужно подчеркнуть, что HLA-B27 не входит в диагностические кри­терии АС, и его отсутствие не исключает диаг­ноз спондилоартропатий [69]. Langevitz et al. [64], исследуя 3000 больных с ПБ, у 160 выя­ви­ли хронический артрит, у 11 АС. Из 11 боль­ных у 9 HLA-B27 был отрицательный.

• Спорадически встречающиеся болезни

• а)  Streptococcus-ассоциированные болезни

У больных с ПБ описано наличие высоких титров антистрептолизинаО (ASLO) и высокая частота стрептококк-ассоциированных заболе­ва­ний, таких как острый пост-стрептокок­ковый гломерулонефрит и острая ревмати­чес­кая лихорадка [70,71]. В Турции распрос­тран­ен­ность ревматических заболеваний сердца у больных с ПБ выше, чем в общей популяции [71]. Уровень ASLO выше у больных с прис­ту­пами артрита, чем с приступами абдоминал­гий и торакалгий, a также в межприступном пери­оде [71]. Больные с ПБ, безусловно, имеют выраженный ответ на стрептококковые антигены и могут быть более предрасполо­же­ны к дальнейшим осложнениям стрептокок­ковой инфекции.

• б)  Ювенильный идиопатический артрит и ПБ

Ювенильный идиопатический артрит/хрони­ческий артрит (ЮИА) статистически досто­вер­но не ассоциируется с ПБ. Однако частичная тяжесть течения наблюдалась у 2 больных: один– гомозиготный по M694V, другой–компаунд-гетерозиготный по M694V/E148Q мутациям. Эти 2 пациента имели полиар­ти­куляр­ный тип поражения, деструктивный артрит, быстрое прогрессирование болезни, требую­щее ортопедического вмешатель­ства [25]. Далее, Ayaz et al.[72] исследовали 35 боль­ных с ЮИА с определением 12 мутаций MEFV. 2 пациента были гомозиготны и 3–гетерозиготны по M694V. 1 больной был ком­паунд-гетерозиготен по M680I/V726A. Ге­теро­зиготность по V726A была определена у одного больного. Частота всех мутаций–14,28%, что значительно выше, чем в пред­ы­ду­щих сообщениях–5%. Среди всех мутаций M694V была лидирующей–10%. 6 больных с мутациями MEFV были довольно резистентны к лечению и нуждались в лечении биологи­чес­кими препаратами.

Для достоверного подтверждения ассоци­а­ции ПБ-ЮИА необходимы клинические ис­сле­до­вания с большим количеством больных.

• с)  Системная красная волчанка и ПБ

Langevitz et al. [73] в исследовании 6000 больных с ПБ выявили низкую частоту встре­ча­емости системной красной волчанки(СКВ) – 3 на 6000. У этих больных наблюдалось мягкое течение и низкая степень активности СКВ. Lidar et al. [74] сообщили о 4 случаях сочетания ПБ-СКВ, где СКВ имела относи­тельно мягкое течение, чем при классическом ва­ри­анте. Эти данные, возможно, свидетель­ствуют о низкой частоте встречаемости и мягком течении СКВ у больных с ПБ.

Согласно данным Ал. Айвазяна, из 4167 больных ПБ армянской популяции у 16 была уста­новлена СКВ, 11 из которых были женс­кого пола. Средний возраст больных составил 23.6 года. В течение 12-летнего наблюдения этих больных было установлено 3 летальных случаев, все в результате амилоидоза почек, хронической почечной недостаточности. Тече­ние СКВ было мягким, чем при классическом варианте[23,75].

Литература

1. Sohar E., Gafni J., Pras M. FMF, Freund, London and Tel Aviv, 1997.
2. Tunca M., Kirkali G., Soyturk M., Akar S., Pepys M.B., Hawkins P.M. Lancet, 1999, 353, p. 1415.
3. Gang N., Drenth J.P., Langevitz P., Zemer D., Brezniak N., Pras M., van Meer J.W., Livneh A. J. Rheumatol., 1999, 26, p. 890-897.
4. Oktem S., Yavuszen B., Sengui B., Akhunlar H., Resmi H., Kirkali G., Akar S., Tunca M., Clin. Exp. Rheumatol., 2000, 18, p. 73.
5. Aypar E., Ozen S., Okur S., Kutluk T., Besbas N., Bakkaloglu A. J.Rheumatol., 2003, 30, p. 3011-2013.
6. The French FMF Consortium. Nat. Genet., 1997, 17, p. 25-31.
7. The International FMF Consortium. Cell, 1997,90, p. 797-807.
8. Centola M., Wood G., Frucht D.M., Galon J., Aringer M., Farrell C., et al. Blood, 2000, 95, p. 3223-3231.
9. Kisilevsky R. Nat. Med., 2000, 6, . 633.
10. Drenth J.P.H., van der Meer, N.Engl.Med., 2001, 345, p. 1748-1757.
11. Cattan D. Curr. Drug Targets-Inflam.& Allergy, 2005,4, p. 105-112.
12. Savage C.O.S., Harper L., Cockwell P., Adu D., Howie A. BMJ, 2000, 320, p. 1325-1328.
13. Jenette J.C., Falk R.J.et al. Arthr. Rheum1994-vol.37, p. 187-192.
14. Benhamou E., Albou A., Destaing F., Ferrand B. Bull. Mem. Soc. Med. Hop., Paris,1954, 70, p. 47-254.
15. Ozdogan H., Arisoy N., Kasapcapur et al. J.Rheumatol.,1997, 24, p. 323-327.
16. Tinaztepe K., Gucer S., Bakkaloglu et al. Eur. J. Pediatr., 1997, 156, p. 505-506.
17. Basaranoglu M., Mert A., Tabak F. et al. Rheu­ma­tology, 1999, 38, p. 794-796.
18. Ozen S. Curr. Opin. Rheumatol., 1999, 11, p. 393-398.
19. Ozen S., Ben-Chetrit E., Bakkaloglu A., et al. Semin. Arthritis Rheum., 2001, 30, p. 281-287.
20. Hatemi G., Masatlioglu S., Gogus F., Seyahu E., Ozdogan H. Clin. Exp. Rheumatol., 2002, 20, p. S103.
21. Akar S., Gotkay Y., Akinci B., et al. Rheumat. Int., 2004 (on line).
22. Michet C., Rheum. Dis. Clin. North Am., 1990, 16, p. 261-268.
23. Ayvazyan A., Ann. Rheum. Dis.,2006, 65 (Suppl.II), p. 211, abstr. THU0463.
24. Gur H., Tchakmakjian L., Eherenfeld M et al. Am J. Med. Sci., 1999, 11, p. 393-398.
25. Ozen S., Bakkaloglu A., Yilmaz E. et al. J. Rheumatol., 2003, 30, p. 2014-2018.
26. Tekin M., Yalcinkaya F., Tumer N et al. Acta Paediatr., 2000, 89, p. 177-182.
27. David J., Ansell B., Woo P. Arch Dis. Child, 1993, 69, p. 685-688.
28. Langevitz P., Zemze D., Livneh A., Pras M.J. Rheumatol., 1994, 21, p. 1708-1709.
29. Tekin M., Yalcinkaya F., Tumer N et al. Nephro. Dial. Transplant., 1999, 14, p. 475-479.
30. Flatau E., Kohn D., Schiller D, et al. Arthritis Rheum., 1982, 25, p. 42-47.
31. Schlesinger M., Rubinow A. Isr. J. Med. Sci., 1985, 21, p. 83-85.
32. Gershoni-Baruch R., Broza Y., Brik R. J. Pediatrics, 2003, 143, p. 658-661.
33. Sakane T., Takeno M., Suzuku N., Inaba G. NEJM,1999, 341, p. 1284-1291.
34. Schwartz T., Langevitz P., Zemer D., Gazit E., Pras M., Livneh A. Semin. Arthritis Rheum., 2000, 29, p. 286-295.
35. Livneh A. Clin. Exp. Rheumatol., 2003, 21, p. 266.
36. Ben-Chetrit E., Yazici H. Clin. Exp. Rheuma­tol., 2002, 20, p. S1-S2.
37. Ben-Chetrit E., Cohen R. et al. J. Rheumatol., 2002, 29, p. 530-534.
38. Bakkaloglu A., Ozen S., Topaloglu R., et al. Clin. Exp. Rheumatol., 2002, 20, p. S90.
39. Fresko I., Masatogliu S et al. Clin. Exp. Rheumatol., 2000, 18, p. 301.
40. Tunc R., Huluan A., Ozdogan H et al. Clin. Exp. Rheumatol., 2001, 19, p. S54-S47.
41. Touitou I., Magne X., Molinari N. et al. Hum. Mutat., 2001, 16, p. 271-272.
42. Atagunduz P., Ergun T., Direskendi H. Clin. Exp. Rheumatol., 2003, 21, p. S35-S37.
43. Livneh A., Aksentijevich I., Langevitz P., Torosyan Y. et al. Eur. J. Hum. Genet., 2001, 9, p. 191-196.
44. Cattan R., Khayat G. Bull. Mem. Soc. Med. Hop. Paris, 1962, 113, p. 1137-1155.
45. Cattan D. These de Medicine AGEMP, Paris, 1964.
46. Beaugerie L., Lamy P., Ganne N., et al. Presse Med., 1997, 26, p. 892-89.
47. Cattan D., Notarnicola C., Molinari N., Touitou I. Lancet, 2000, 355, p. 378-379.
48. Hugot J., Chamaillard M. et al. Nature, 2001, 411, p. 599-603.
49. Fidder H., Chowers Y., Lidar M., Langevitz P., Livneh A. Medicine, 2002, 81, p. 411-416.
50. Ayvazyan A., Ann. Rheum. Dis., 2007, 66( Suppl.II), 628, abstr. AB0819.
51. Niv Y., Abuksis G., Fraser G. Am. J. Gastro­ente­rol., 1999, 94, p. 2961-2965.
52. Niv Y., Abuksis G., Fraser G. Am. J. Gastro­enterol., 2000, 95, p. 693-698.
53. Odes H., Fraser J., Krawiec J. Scand. J. Gastroenterol., 1989, 170, p. 36-38.
54. Odes H., Locker C., Neumann L. et al. Am. J. Gastroenterol., 1994, 89, p. 1859-1862.
55. Orchard T., Dhar A., Simmons J., et al. Clin. Exp. Immunol., 2001, 126, p. 437-440.
56. Touitou I., Picot M., Domingo C., Notarnicola C., Cattan D. et al. Arthritis Rheum., 2002, 44, p. 163-169.
57. Rozenbaum M, Rosner I. Clin. Exp. Rheumatol., 2004., 22 (4 Suppl.34), p. 75-8.
58. El-Shanti H, Majeed H et al. Lancet, 2006, 367, p. 1016-1024.
59. Ayvazyan A., Ann. Rheum. Dis. 2007, 65 (Suppl.II), 630, abstr. AB0476.
60. Ozgocmen S, Ozcakar L et al. Clin. Rheumatol., 2006, 25, p. 83-87.
61. Langevitz P., Livneh A. et al. Isr. Med. Assoc. J., 1999, 1, p. 31-36.
62. Brodsky A., Vinceneux P. et al.Ann. Med. Interne( Paris), 1981,132, p. 475-9.
63. Garcia-Gonzalez A., Weisman M. et al. Semin. Arthritis Rheum., 1992, 22, p. 139-150.
64. Langevitz P., Livneh Zemer D., e al. Semin. Arthritis Rheum., 1997, 27, p. 67-72.
65. Altindag O. et al. Rheumatizm, 2007, 22, p. 110-113.
66. Majeed H., Rawashdeh M. QJM, 1997, 90, p. 37-43.
67. Ghozlan R., Jorro P., Hanouna J. Arthritis Rheum., 1992, 335, p. 54.
68. Dilsen N., Konice M. et al. First International Conference on FMF, p. 22.
69. Ozdolap S., Sarikaya S., Aktunc E. Rhuematism 2006, 21, p. 31-33.
70. Yalcinkaya F., Ukar U., Ozkaya N. et al. Clin. Rheumatol., 2002, 21, p. 378-381.
71. Tekin M., Yalcinkaya F. et al. Clin. Rheumatol., 1999, 18, p. 446-449.
72. Ayaz N., Ozen S. et al. Rheumatology, 2009,48,1 p. 23-25.
73. Langevitz P., Zandman-Goddard G., Pras M., Livneh A., et al. Clin. Exp. Rheumatol., 2002, 20, p. S82.
74. Lidar M., Zandman-Goddard et al. Lupus 2008,17(7), p. 663-9.
75. Ayvazyan A. et al. The Fourth International Congress on Systemic Autoinflammatory Dise­a­ses. 2005, Nov.6-10, Bethesda, Maryland, abstr. 204.