Электрофизиологическое изучение динамики дегенеративных и регенеративных изменений при краше седалищного нерва в условиях воздействия яда среднеазиатской кобры naja naja oxiana

Еще в ранних исследованиях было показано, что прорастанию регенерирующих нервных волокон содействуют даунрегуляция миелиновых генов, дедифференциация и пролиферация Шванновских клеток (ШК), выстраивающихся в ленты Бюнгнера, проводящие регенерирующие волокна [19]. Благоприятные условия для этого создаются и в дистальной культе посредством “апрегуляции” нейротрофинов, цитокинов, адгезии молекул нервной клетки и пр. [19]. Согласно последним исследованиям выявлена роль дизинтегрина и металлопротеазы (meltrin-beta) в ремиелинизации, сопровождающей нервное повреждение и активирующей транскрипционный фактор миелинизации (Krox-20), предшествующей дифференциации ШК [21]. Иммуно-гистологически также показано существенное значение пролиферации ШК после нервного повреждения для поддержки аксонной регенерации [25]. В самое последнее время представлены данные в пользу сильного воздействия секреции астроцитов на репарацию миелина [Craig et al., 2011]. Особая роль в регенерации сдавленного периферического нерва (ПН) уделяется факторам роста и нейротрофинам. Так, регенерацию аксона поврежденного крашем ускоряет приложение к нерву IGF-I (insulin-like growth factor) и плазмы богатой тромбоцитами [6]. В качестве дополнительной поддержки регенерации ПН служит последующая экспрессия к 4 нед GDNF (glial cell line-derived neurotrophic factor) [3]. Арегуляция VEGF (vascular endothelial growth factor), сопровождающая краш повреждение ПН также способна улучшить реабили-тацию нерва, будучи активированной вазоактивным агентом (alprostadil) [20]. Далее, побуждает ШК к миелинизации, а следовательно потенцирует рерост и созревание миелина в течение регенерации ПН, значительная экспрессия BDNF (brain- derived neurotrophic factor), сповоцированная низкочастотной электрической стимуляцией [22,23]. Наконец, новые терапевтические перспективы ранней регенерации создаются периферической (но не центральной) доставкой GDNF [11]. Представляет интерес тот факт, что не уделено должного внимания регенерации флексорного нерва в условиях краша, как эволюционно более новой структуры, естественно отстающей в регенерации от экстензорного нерва, в силу своей большей приверженности супрасегментарному контролю и запаздывания в развитии регегенеративных процессов.

В настоящей работе проведено сравнительное электофизиологическое изучение динамики и степени развития нейроде- и регенеративных процессов флексорного (n. Gastrocnemius – G) и экстензорного (n. Peroneus communis – P) нервов нижней конечности после раздавливания или краша седалищного нерва (СН) без- и в условиях применения яда среднеазиатской кобры Naja naja oxiana (NOX). Ранее нами были опубликованы данные по использованию при краше СН паратиреоидного гормона [13] и представлены к печати таковые с применением PRP-1 [13].

Материалы и методы.

Эксперименты проводили на крысах-самцах Альбино (250±30г): интактных (n=7), подверженных одностороннему сдавлению СН (контроль, n=11) и таковых в условиях применения NOX (n=4). Сдавливание СН производили в верхней трети бедра (4 мм выше трифуркации) под нембуталовым наркозом (40 мг/кг в/б). NOX вводили со следующего дня после сдавливания СН в/м ежедневно в течение 3-х дней (5% от LD50 = 1мг/кг). Проводили сравнительный анализ сенсорной (тест рефлекса отведения - ТРО) и моторной (статический седалищный индекс - ССИ) показателей функционального восстановления после сдавления. В электрофизиологическом эксперименте, спустя 5, 10 и 17 дней после раздавливания СН и иньекции NOX и фиксации в стереотаксическом аппарате, под нембуталовой анестезией производили кранеотомию, дорсальную ламинэктомию пояснично-крестцового отдела спинного мозга (СМ) и отсепаровку дистальных флексорного и экстензорного ответвлений сдавленного СН. Затем животных обездвиживали 1% дитиллином (25 мг/кг в/б) и переводили на искусственное дыхание. Все процедуры совершали согласно “правилам по уходу за лабораторными животными” (NIH публикация за № 85-23 пересмотренная в 1985), а также особого руководства, предусмотренного заботой о животных и комитетом национальной медицинской службы и здоровья. Стеклянные микроэлектроды с диаметром кончика 1 µМ, заполненные 2М раствором NaCl, вживляли в передние рога серого вещества поясничных сегментов (L4-L5) в область мотонейронов (МН) СМ (VIII-IX пластины по Рекседу) для экстра-клеточной регистрации их спайковой активности. Высокочастотную стимуляцию (ВЧС) (0,05мс, 0,10-0,16 мА, 50 Гц в течение 1 сек) нервов Gi и Pi (на i – ипсилатеральной стороне по отношению к повреждению) задних конечностей осуществляли биполярными серебрянными электродами. Сте-реотаксически ориентированными по атласу мозга [15] цилиндрическими биполярными электродами осуществляли стимуляцию (параметрами тока 0.05 мс, 0.08 мА, 50 Гц в течение 1 сек) гигантоклеточного красного ядра – RMC (AP–6, L±0.8, DV+7.7 мм), латерального вестибулярного ядра – LVN (AP–11.5, L±2.5, DV+7 мм), т.е. структур центрального контроля для идентификации МН [12]. Причем, использовалась парная реципрокность эффектов стимуляции центральных структур, ведающих облегчением флексии и торможением экстензии и, наоборот, или – периферических, определенной известной направленности. 

Для определения статистической достоверности различий в длительности межспайковых интервалов до и после действия стимула использовался непараметрический критерий проверки однородности двух независимых выборок - двухвыборочный критерий Вилкоксона-Манна-Уитни (Wilcoxon-Mann-Whitney test). Так как число регистрируемых спайков было достаточно велико (до нескольких сотен спайков за 20 секундный интервал после действия стимула), использовалась разновидность указанного теста, учитывающая его асимптотическую нормальность – z-тест. Сравнение критических значений с табличными значениями нормального распределения при уровнях значимости 0.05, 0.01 и 0.001 (для различных испытаний), показывает, что в результате ВЧС для большинства выборок спайкинга нейрональной актив-ности имеется статистически значимое изменение как минимум с уровнем значимости 0.05.

Результаты.

Оn-line регистрация и программный математический анализ импульсной активности единичных МН СМ у интактных животных (84 клеток, 128 испытаний), в контроле на 32-35 дни без- (34 клетки, 51 испытаний) и с применением NOX на 5, 10 и 17 дни после краша СН (28 клеток, 94 испытаний) выявил формирование в них ответов на ВЧС нервов G и P в виде тетанической потенциации (ТП) и депрессии (ТД), с последу-ющими проявлениями посттетанической потенциации (ПТП) и депрессии (ПТД). 

Рис. 1 демонстрирует тормозные (Г-Е) и возбудительные (А-В) тетани-ческие и постстетанические эффекты в МН СМ на ВЧС нерва G в сроки от 5 до 17 дней после краша СН. Сустя 5 дней после краша СН выявлена 6.7-кратная ТП, перерастающая в ПТП, которая к концу испытания почти двухкратно превышала исходный уровень фоновой активности. ТД достигала двухкратного занижения, которое перерастая в ПТП фактически к концу испытания стационаризировалась. 10 дней спустя после краша СН ТП превышала исходный уровень в 3.67 раз, стационаризируясь к концу испытания. Отмечалась слабая ТД без достижения престимульного уровня. К 17 дню после краша СН происходило дальнейшее нарастание уровня ТП, достигающее 11-кратного от исходного, который к концу испытания более чем вдвое превышал престимульный уровень. Что же касается ТД, то она достигала 3-кратного занижения, сопровождаемая мощной ПТП до 4.5 кратного превышения престимульного уровня к концу испытания. Иными словами, в флексорном нерве в процессе развития регенерации под воздействием яда NOX имела место четкая тенденция нарастания ТП с увеличением сроков после краша СН, а также – углубления ТД, но менее выраженного.

На pис. 2 представлены возбудительные и тормозные процессы в те же сроки после краша СН на ВЧС нерва P 5 дней спустя после краша СН наблю-далась 5-кратная ТП, с возвратом активности к престимульному уровню в конце испытания. ТД оказалась более чем в 3 раза заниженной, но не отме-чалось достижения престимульного уровня к концу испытания. На 10-ый день ТП достигала лишь 1.4-кратного превышения, без возврата активности к исходному уровню. В то же время регистрировалась значительная ТД до 4-х 

Рис. 1. А-Е – “растер” пре- и постстимульных возбудительных ТП+ПТП (A, В), ТП (Б) и депрессорных ТД+ПТД (Г), ТД (Д) и в сочетании с возбудительными ТД+ПТП (Е) проявлений спайковой активности в реальном времени 20 сек (до и после стимуляции) единичных мотонейронов спинного мозга спустя 5-17 дней после краша СН (А-Е), вызванных на ВЧС нерва Gi. Здесь и в остальных рисунках: снизу диаграммы диаграммы частоты спайков, представленных в растере с усредненными значениями для временных отрезков до стимуляции (BE - before event), на время тетанизации (TT - time tetanization) и после стимуляции (PE - post event); слева от растера количество испы-таний (n). Остальные обозначения в рисунке.

кратного занижения и имела место активность почти вдвое ниже уровня к концу испытания. К 17 дню регистрировалась значительная ТП до 7.5-кратного превышения престимульного уровня, сопровождаемая ПТП, более чем в два раза выше исходного уровня к концу испытания. В свою очередь ТД достигала двухкратного занижения, сопровождалась ПТП, которая к концу испытания также двухкратно превышала престимульный уровень. Таким образом, с увеличением сроков после краша СН, в процессе регенера-ции экстензорного нерва имелась тенденция к завышению ТП, более выра-женному в ранний срок (5 день), сильно заниженному на 10 день и снова завышенному к 17 дню; ТД же, наоборот нарастала до 10 дня, затем спадала к 17 дню. 

Рис. 2. А-Е – “растер” пре- и постстимульных возбудительных ТП (А, Б), ТП+ ПТП (В), депрессорных ТД+ПТД (Г, Д) и в сочетании с возбудительными ТД+ПТП (Е) проявлений спайковой активности в реальном времени 20 сек (до и после стимуляции), а также диаграммы частоты усредненных значений спайков единичных мотонейронов спинного мозга спустя 5-17 дней после краша СН (А-Е), вызванных на ВЧС нерва Рi. Остальные обозначения в рисунке.

Рис. 3 и 4 иллюстрируют детальный анализ произвольно избранных нейронов из числа представленных в первых двух рисунках на ВЧС нервов P и G (обозначенных звездочками), с примерами идентификациии типа мото-нейронов на возбудительные и тормозные эффекты при ВЧС экстензорного и флексорного надсегментарных центров, активирующих соответствующие мотонейроны и тормозящие реципрокные. 

Рис. 3. А-Г - детальный анализ (Spike timing, Cumulative histogram, Frequency histogram) произвольно избранных одиночных нейронов (показано* в растере Рис. 2) для вышеотмеченных случаев возбудительных реакций на ВЧС Pi (Б, Г) с идентификацией его в качестве экстензорного активирующим воздействием ВЧС LVN (А, В), спустя 5 (А, Б) и 17 (В, Г) дней после краша СН, соответственно. Остальные обозначения в рисунке.

Рис. 4. А, Б - детальный анализ (Spike timing, Cumulative histogram, Frequency histogram) произвольно избранных одиночных нейронов (показано* в растере Рис. 1) для вышеотмеченных случаев возбудительных реакций на ВЧС Gi (Б, Г) с идентификацией его в качестве флексорного тормозящим воздействием LVN (А) или активирующим – RMC (В), спустя 5 (А, Б) и 17 (В, Г) дней после краша СН, соответственно. Остальные обозначения в рисунке.

В pис. 5, в виде перистимульной (PETH), кумулятивной гистограммы и гистограммы частоты, усреднен материал, приведенный на Рис. 1 и 2 в указанные сроки после краша СН, для случаев постстимульных возбудительных (А) и тормозных (Б) реакций МН СМ.

 Рис. 5. Усредненные перистимульные (РЕТН Average), кумулятивные (Cumula-tive Average) и гистограммы частоты (Frequency Average) возбудительных (А), депрессорных и смешанных (Б) постстимульных проявлений активности мотонейронов спинного мозга на ВЧС нервов Gi и Pi спустя 5-17 дней после краша СН.

Рис. 6. Усредненные перистимульные (РЕТН Average), кумулятивные (Cumu-lative Average) и гистограммы частоты (Frequency Average) возбудительных (А), деп-рессорных (Б) постстимульных проявлений активности мотонейронов спинного мозга на ВЧС нервов Gi и Pi спустя 32-35 дней после краша СН в контроле (Группы А, Б) и в норме (Группы В, Г).

Рис.6 иллюстрирует аналогичные усредненные значения, относя-щиеся к контролю (32-35 дней спустя после краша СН без лечения) и в норме для возбудительных (А) и депрессорных (Б) постстимульных проявлений активности МН СМ. Как видно, в контроле на ВЧС нерва Gi имелось превышение активности в виде ТП в 3.5 раз, а на ВЧС нерва Рi – в 2.66 раз. В то время как в норме ТП на Gi и Pi регистрировались в соотношении 8 и 5.25 раз, соответственно. Для депрессорных реакций в виде ТД указанные постсимульные проявления занижения активности имели место в пределах 3- и 2- кратного в контроле и 3- и 4 - кратного в норме, соответственно.

Обсуждение.

Оn-line регистрация и программный математический анализ импульсной активности в МН СМ на ВЧС нерва G и P выявил возбудительные и тормозные проявления активности у интактных крыс, на 32-35 дни без-(контроль) и в условиях применения NOX на 5-17 дни после раздавливания СН. Сравнительное изучение динамики и степени развития нейроде- и регенеративных процессов в указанных флексорных и экстензорных нервах нижней конечности по анализу спайковой активности отдельных МН в отмеченных условиях выявило формирование ответов в виде ТП и ТД, с ПТП и ПТД. 

Самый высокий уровень возбудительной активности МН СМ (ТП+ ПТП) при ВЧС нерва G на поврежденной стороне у леченных NOX животных выявляли на 17 день после раздавливания СН (1.5 раза выше такового к 5 дню). Она превышала престимульный уровень в 6.7 раз, снижаясь на 10 день до 3-х раз. В свою очередь, в контроле на 32-35 дни ТП достигала превышения лишь в 3.25 раз по сравнению с 8 раз – в норме (т.е. в 2.5 раза меньше). При ВЧС нерва P возбудительные проявления активности МН СМ (ТП+ПТП) выявляли высокие, приближающиеся к норме уровни на 17 день (7.5 и 8, соответственно). В то время как в контроле на 32-35 дни они исчислялись порядка лишь в 2.66 раз, т.е в 3 раза меньше чем в норме. Что же касается депрессорных постстимульных проявлений активности МН СМ на ВЧС G, то самые высокие показатели активности отмечались на 17 день в пределах 3-х кратного занижения, по сравнению с таковым 2-х кратным и почти 1-кратным – к 10 дню, что указывает на спад эффекта на 10-ый день. В контроле на 32-35 дни ТД на ВЧС G достигала 3-х кратного занижения, как в норме. На ВЧС Р к 10 дню ТД исчислялась порядка более чем 4-х кратного занижения (вдвое больше такового на 17 день и несколько больше такового на 5 день), что свидетельствует о большей выраженности депрессорных эффектов на ВЧС экстензорного нерва, постепенно нарастающих с 5 по 10-ый день и резко спадающих на 17 день. В контроле ТД на ВЧС Р достигала занижения в пределах лишь 2-х раз, что вдвое меньше такового в норме. И что особенно важно, при такой успешной регенерации обеих ответвлений СН и восстановлении активности соответствующих МН СМ у леченных ядом NOX следует отметить несколько лучшие показатели для флексорного нерва по сравнению с экстензорным. 

Представляет интерес оценка соотношения степени выраженности и динамики нарастания во времени вышеотмеченных депрессорных и возбуди-тельных реакций с точки зрения успешности протекторного эффекта. Как известно, в некоторых структурах мозга в течение развития нервной системы ГАМК действует в качестве трофического фактора, влияющего на пролиферацию, миграцию, дифференциацию, созревание синапсов, клеточную гибель и экспрессию рецептора ГАМК(А) [14]. Недавно опубликован обзор о сложной функции тормозных синапсов в ЦНС [1]. В нем представлены многочисленные современные изучения на клеточном и сетевом уровнях доказывающих, что синаптическое торможение не может оцениваться лишь в качестве противостоящего синаптическому возбуждению и дополнительно обслуживает высоко специфические функции в нервной системе млекопитающих [1]. Согласно собственным данным, депрессорные реакции интенсивнее вовлекаются при неспецифической (периферической, центральной) и специфической нейродегенерации в различных отделах мозгах [7,8,18]. Протекторный эффект NOX, противодействующий в указанных условиях глубокому снижению торможения, по-видимому сводился к убыстрению восстановления возбудительных постстимульных проявлений активности МН СМ, а следовательно и проведения в поврежденных ПН. Это согласуется с высокой избирательной специфичностью и необратимостью эффектов змеиных ядов.

Продолжает оставаться актуальной необходимость дальнейшего поиска эффективных протекторных средств при нейродегенерации ПН, несмотря на интенсивные междисциплинарные исследования в указанной области. Согласно современным литературным данным, все возрастающую важность для нейропротекции приобретают яды животного происхождения, среди которых важное место занимают змеиные яды (ЗЯ). Интерес к ним обусловлен неограниченной перспективой использования токсинов и энзимов ЗЯ, в связи с их высокой избирательной специфичностью и необратимостью эффектов, обусловливающих длительность действия, что, в свою очередь, определяет необходимость их сочетания с медикаментозными средствами [2,4]. К тому же, на основе дендротоксинов (DTX) аспидовых (семейства Elapidae), к которым относится NOX, синтезированы соединения, избирательно блокирующие некоторые подтипы потенциал-зависимых быстро-активирующихся К+ каналов в нейронах, чем контролируется их возбудимость [4,17]. Более того, на основе DTX созданы соединения, адаптивно контролирующие возбудимость поврежденных нейронов при нейродегенеративных заболеваниях, чем обеспечивается, как повышение их активности (избирательная блокада подтипов потенциал-зависимых К+ каналов при болезни Альцгеймера), так и подавление (активаторами К+ каналов в качестве противосудорожных препаратов при эпилепсии) [4,17]. Помимо того, DTX триггируют повторный запуск в нейронах, содействуя высвобождению медиатора [9,10]. С другой стороны, характерно наличие в нейронах множественных проводимостей K+, чувствительных к DTX [16]. Наконец, представляют интерес NGF (neurotrophic growth factor) ЗЯ. Выявлена биоактивность NGF от ЗЯ Chinese cobra Naja naja atra, способствующего росту волокон без энзиматической, токсикологической и тератогенной активностей. В настоящем исследовании показан успешный протекторный эффект яда NOX, по-видимому связанный с NGF.

Литература

1. Birke G., Draguhn A. No Simple Brake – the Complex Functions of Inhibitory. Pharmacopsychiatry 2010. V. 43, Suppl.1, P. 21–31.
2. Bowman W.C., Sutherland, G.A. In Kharkevich, D.A. (ed) Handbook of Experimental Pharmacology, Springer-Verlag, Berlin. 1986, P. 419-443.
3. Cheng F.C., Tai M.H., Sheu M.L., Chen C.J., Yang D.Y., Su H.L., Ho S.P., Lai S.Z., Pan H.C. Enhancement of regeneration with glia cell line-derived neurotrophic factor-transduced human amniotic fluid mesenchymal stem cells after sciatic nerve crush injury. J. Neurosurg. 2010, V. 112, № 4, P. 868-879.
4. Cook N.S. (Ed): Potassium channels structure, classification, function and therapeutic potential. Chi-chester, Ellis Horwood Ltd. 1990.
5. Moore C.S., Abdullah S.L., Brown A., Arulpragasam A., Crocker S.J. How Factors Secreted From Astrocytes Impact Myelin Repair. Mini-Review J. of Neurosc. Res. 2011, V. 89, P. 13–21.
6. Emel E, Ergün SS, Kotan D, Gürsoy EB, Parman Y, Zengin A, Nurten A. Effects of insulin-like growth factor-I and platelet-rich plasma on sciatic nerve crush injury in a rat model. J. Neurosurg. 2010, in press.
7. Galoyan A.A., Sarkissian J.S., Chavushyan V.A., Meliksetyan I.B, Avagyan Z.E., Poghosyan M.V., Vahradyan H.G., Mkrtchian H.H., Abrahamyan D.O. Neuroprotection by hypothalamic peptide pro-line-rich peptide-1 in Abeta 25-35 model of Alzheimer's disease. Alzheimer's & Dement. 2008, V. 4, № 5, P. 332-344. 
8. Galoyan A.A., Khalaj N., Hambardzumyan L.E, Manukyan L.P., Meliksetyan I.B., Chavushyan V.A., Sarkisian V.H., Sarkissian J.S. Protective Effects of Hypothalamic Proline-Rich Peptide and Cobra Venom Naja Naja Oxiana on Dynamics of Vestibular Compensation Following Unilateral Labyrinthectomy. Neurochem. Res. 2010, V. 35, P. 1747–1760.
9. Harvey A.L. Recent studies on dendrotoxins and potassium ion channels. Gen. Pharmacol. 1997, V. 28, № 1, P. 7-12.
10. Harvey A.L. Twenty years of dendrotoxins. Toxicon 2001, V. 39, № 1, P. 15-26.
11. Magill C.K., Moore A.M., Yan Y., Tong A.Y., MacEwan M.R., Yee A., Hayashi A., Hunter D.A., Ray W.Z., Johnson P.J., Parsadanian A., Myckatyn T.M., Mackinnon S.E. The differential effects of pathway-versus target-derived glial cell line-derived neurotrophic factor on peripheral nerve regeneration. J. Neurosurg. 2010, V. 113, № 1. P. 102-109.
12. Minasyan A.L., Aznauryan A.V., Chavushyan V.A., Sarkissian J.S.. Peculiarities of central and peripheral control of the spinal cord flexor and extensor motor neurons activity. The New Armenian Medical Journal, 2009, V.3, № 1, P. 44-58.
13. Minasyan A.L., Aznauryan A.V., Meliksetyan I.B., Chavushyan V.A., Sarkissian J.S. Analysis of dynamics of degenerative and regenerative processes in the flexor and extensor collaterals of crushed sciatic nerve: effects of parathyroid hormone. Neurochemical Journal. 2011. Vol. 5. № 1. P. 52–68.
14. Owens D.F., Kriegstein A.R. Is there more to GABA than synaptic inhibition Nat. Rev. Neuroscience 2002, V. 3, № 9, P. 715–727.
15. Paxinos G., Watson C. The rat brain in stereotaxic coordinates. 5th edn. Acad. Press, New York, 2005, P. 367. 
16. Pelchen-Matthews A., Dolly J.O. Distribution in the rat central nervous system of acceptor sub-types for dendrotoxin, a K+ channel probe. Neuroscience. 1989, V. 29, № 2, P. 347-361.
17. Rudy B. Diversity and ubiquity of K channels. Neuroscience. 1988, V. 25, P. 729-749.
18. Sarkissian J.S, Chavushyan V.A., Meliksetyan I., Poghosyan M., Avakyan Z., Voskanyan A., Mkrt-chian H., KamenetskyV., Abrahamyan D. Protective effect of Naja naja oxiana cobra venom in rotenone-induced model of Parkinson’s disease: electrophysiological and histochemical analysis. New Armenian Medical Journal. 2007, V. 1, P. 43-56.
19. Stoll G., Müller H.W. Nerve injury, axonal degeneration and neural regeneration: basic insights. Brain Pathol. 1999. V. 9. № 2. P. 313-325.
20. Tang J., Hua Y., Su J., Zhang P., Zhu X., Wu L., Niu Q., Xiao H., Ding X. Expression of VEGF and neural repair after alprostadil treatment in a rat model of sciatic nerve crush injury. Neurol. India. 2009, V. 57, № 4, P. 387-394.
21. Wakatsuki S., Yumoto N., Komatsu K., Araki T., Sehara-Fujisawa A. Roles of meltrin-beta/ ADAM19 in progression of Schwann cell differentiation and myelination during sciatic nerve regeneration. J. Biol. Chem. 2009, V. 284, № 5. P. 2957-2966. 
22. Wan L., Zhang S., Xia R., Ding W. Short -term low-frequency electrical stimulation enhanced remyelination of injured peripheral nerves by inducing the promyelination effect of brain-derived neurotrophic factor on Schwann cell polarization. J. Neurosci. Res. 2010a. V. 88, № 12, P. 2578-2587.
23. Wan L.D., Xia R., Ding W.L. Electrical stimulation enhanced remyelination of injured sciatic nerves by increasing neurotrophins.Neuroscience. 2010b. V. 169. № 3. P. 1029-1038.
24. Yamanaka T., Him A., Cameron S.A., Dutia M.B. Rapid compensatory changes in GABA receptor efficacy in rat vestibular neurones after unilateral labyrinthectomy. J. Physiol. 2000, V. 523, Pt 2, P. 413–424.
25. Zhang P., Xue F., Zhao F., Lu H., Zhang H., Jiang B. The immunohistological observation of prolife-ration rule of Schwann cell after sciatic nerve injury in rats. Artif. Cells Blood Substit. Immobil. Biotechnol. 2008, V. 3,. № 2, P. 150-155.

Вопросы, ответы, комментарии