Действие иммуномодулятора – тималина на сдвиги в содержании гистамина в миокарде, крови, головном мозге в норме и при иммобилизационном стрессе (Теоретическая медицина)

Ключевые слова: тималин, гистамин, головной мозг, миокард, кровь

Известен интерес к изучению двусторонних регуляторных связей между иммунной и нейроэндокринными системами [4,5,13], в механизмах взаимодействия которых важным звеном является тимус. Многообразная биологическая активность, выявленная в экстрактах тимуса, послужила основанием для их использования в качестве лекарственных препаратов при лечении иммунодефецитов. Тимулин – пептидный продукт тимуса. Тималин – препарат полипептидной природы, получаемый путем экстракции из тимуса крупного рогатого скота. В клинической практике он используется в качестве иммуномодулятора и биостимулятора при состояниях и заболеваниях, сопровождающихся понижением клеточного иммунитета [6,11]. 

Взаимодействие  нейроэндокринной и иммунной систем может осуществляться различными путями, один из которых заключается в том, что через систему специфических рецепторов медиаторы нейроэндокринной и иммунной систем оказывают взаимное регуляторное влияние.

В последние годы выявлено [9], что клетки, вовлеченные в регуляцию иммунного ответа, содержат гистаминовые рецепторы и секретируют гистамин, который оказывает регулирующее действие на некоторые виды иммунного ответа [8]. Таким образом, метаболизму гистамина придается значение в нейрогуморально-гормональной регуляции жизненных процессов. Важно изучение роли гистамина в механизмах регуляции и адаптации функций организма как в норме, так и экстремальных ситуациях.

Показано влияние гистаминовых рецепторов головного мозга на центральные сердечно-сосудистые эффекты, вызываемые гистамином. В регуляции деятельности сердечно-сосудистой системы наряду с нервной и эндокринной бесспорно важную роль играет и иммунная система. Однако малоизученной остается роль иммуномодуляторов в регуляции деятельности нервной и сердечно-сосудистой систем как в физиологических условиях, так и при экстремальных воздействиях на организм.

В настоящем исследовании поставлена задача изучить сдвиги в содержании гистамина в головном мозге, миокарде и крови экспериментальных животных, которым в/бр вводили тималин, а также при применении его на фоне иммобилизационного стресса.

Материал и методы

Исследования проводили на белых крысах- самцах массой 130–150 г. Тималин (производство фирмы ООО «Самсон-мед» Санкт-Петербург)  вводился в/м 1мл в концентрации 0,1 мг/мл. Контролем служили интактные крысы. Забивка производилась через 2 часа после инъекций. 

При изучении влияния тималина в условиях стресса была применена общепринятая модель иммобилизационного стресса. Контрольную группу составляли интактные крысы. У животных первой опытной группы вызывали иммобилизационный стресс жесткой фиксацией животных в течение 24 часов. Во второй опытной группе за 2 часа до иммобилизации крысам вводили в/м тималин в концентрации 0,1 мг/мл в количестве 1мл. Крыс умерщвляли декапитацией. Всего в опытах были использованы 62 крысы. Материалом для исследования служили сыворотка крови и гомогенаты головного мозга и сердца, в которых спектрофлуориметрически определяли содержание гистамина. Количественное определение содержания гистамина проводили по методу Мещеряковой С.А. в модификации Колб В.Г. и соавт. [2].  Полученные результаты статистически обработаны по методу Стьюдента.

Результаты и обсуждение

Наличие данных о функциональной связи между тимусом и сердечно-сосудистой системой, а также о вазоактивной роли иммуномедиаторов указывает на небходимость систематического изучения биохимических основ их участия в регуляторных механизмах сердечно-сосудистой системы, в том числе и метаболизме гистамина в норме и в условиях экстремальных воздействий на организм.

Изучение влияния тималина на количественные сдвиги гистамина в миокарде показало (табл. 1), что через 2 часа после введения  содержание гистамина снижается.

Таблица 1

Содержание гистамина в сердце крыс после введения тималина, мкг/г ткани

 Необходимо указать, что гистамин может оказывать действие на величину коронарного кровотока. Так, например, при перфузии изолированного сердца единственным биогенным амином, который повышает коронарный кровоток в сердце морских свинок и снижает его у крыс, является гистамин. Гистамин может оказывать на сердце прямое и непрямое действие, стимулируя освобождение катехоламинов, содержащихся в стенках сосудов сердца.

В настоящее время нет сомнений в наличии тесной взаимосвязи и взаиморегуляции между иммунной и нейроэндокринной системами. Однако эффекты тимусных гормонов на метаболизм миокарда особенно при экстремальных состояниях организма изучены недостаточно.

Наличие способности лимфоцитов тимуса крыс вырабатывать широкий спектр биологически активных веществ, в том числе простагландинов группы Е, которые рассматриваются в качестве антистрессорных факторов, делает актуальным изучение действия этих медиаторов и в условиях стресса.

При 24 ч иммобилизации крыс по сравнению с контролем (табл. 2) содержание гистамина в миокарде лишь несколько уменьшается (p>0,05). При предварительном введении тималина иммобилизированным животным в миокарде наблюдается лишь тенденция в сторону увеличения содержания гистамина по сравнению с данными у крыс со стрессом (p>0,05), и они соответствуют уровню содержания гистамина в контроле. Эти результаты могут свидетельствовать о роли гистамина в адаптивных реакциях организма на стресс.

Таблица 2

Содержание гистамина в сердце иммобилизированных крыс в условиях предварительного введения тималина

Примечание. p₁ – по отношению к контролю,

                          p₂ – по отношению к стрессу

Изучение сдвигов содержания гистамина в крови (табл. 3) показало, что через 2 часа после введения тималина в крови увеличивается гистамин. В исследованиях, проведенных в НИЦ ЕрГМУ [3], показано стимулирующее действие иммуномедиаторов – лимфокинов на проницаемость микроциркуляторного русла, между тем регуляция системы микрорегуляции осуществляется внутренним автономным механизмом – гистидиндекарбоксилаза – гистамин.

Таблица 3

Содержание гистамина в крови крыс после введения тималина, мкг/г ткани

Известно, что повышение уровня свободного гистамина в крови имеет место также при ослаблении активности расщепляющих ферментов или снижении гистаминопексического эффекта. Вместе с этим в регуляции функций имеет значение не столько содержание гистамина в крови, сколько соотношение его с другими биологически активными веществами, как например с катехоламинами. В наших предыдущих исследованиях под влиянием лимфокинов в крови увеличивается содержание адреналина. Надо полагать, что увеличение содержания гистамина в крови под влиянием иммуномедиатора – тималина компенсируется адаптивным нарастанием уровня веществ противоположного ряда, усилением ферментативных систем, инактивирующих или разрушающих этот медиатор, а также повышением связывания его кровью и тканями.

Таблица 4

Содержание гистамина в крови иммобилизированных крыс в условиях предварительного введения тималина

Примечание. p₁ – по отношению к контролю,

                          p₂ – по отношению к стрессу,

                          p₃ – по отношению к тималину

Известно, что стресс, вызванный иммобилизацией, нарушая обмен гистамина, может служить пусковым механизмом  возникновения нарушений сосудистой проницаемости и микроциркуляции.

Наши дальнейшие исследования (табл. 4) показали, что при стрессе в крови уменьшается содержание гистамина. Между тем предварительное введение тималина на фоне последующего стресса приводит к увеличению содержания гистамина по сравнению с данными при стрессе, и эти результаты не отличаются от показаний при введении тималина.

Интерес представляют результаты недавних исследований [7], в которых в определенных тканях выявлена корреляция простагландина Е (2) с продукцией гистамина.

Известно о существовании гистаминергических нервов и специфической системы нейронов в головном мозге, что позволяет рассматривать гистамин как медиатор нервных импульсов и модулятор функций в центральной нервной системе.

С другой стороны, тимус, являясь одновременно органом иммуногенеза и внутренней секреции, находится в тесной функциональной связи со многими нейрональными и нейроэндокринными структурами головного мозга [1]. 

Наши дальнейшие исследования (табл. 5) показали, что через 2 часа после введения тималина в головном мозге уменьшается содержание гистамина.

Таблица 5

Содержание гистамина в головном мозге крыс после введения тималина, мкг/г ткани

 Известна способность гистамина стимулировать деятельность мозга. Вместе с этим введение гистамина в общий кровоток или непосредственно в ЦНС приводит к изменению нейросекреции гипоталамических ядер. По данным литературы [2], содержание гистамина в норме в коре головного мозга значительно уступает его количеству в гипоталамусе. Гистаминергические пулы сосредоточены в основном в гипоталамусе и гиппокампе.

Введение гистамина вызывает возбуждение в нейронах гипоталамуса и  других  проводящих  путях переднего мозга и торможение в определенных структурах, например в коре головного мозга. Вместе с этим в нейронах коры мозга после пренатального введения крысам тималина выявлены  структурные  и  цитохимические  изменения [10].

Учитывая, что определение содержания гистамина в целом мозге не может дать полной информации о его метаболизме при действии тималина, а также при применении его на фоне иммобилизационного стресса, нами будет проведено изучение сдвигов гистамина и в различных отделах мозга.

По данным литературы [12], было выявлено участие иммуномедиаторов как в нормальных физиологических, так и патологических процессах нервной системы. Поэтому нами в условиях экстремальных воздействий на организм, а также при применении на их фоне тималина были изучены сдвиги содержания гистамина. Согласно полученным нами данным (табл. 6), при стрессе в мозге уменьшается содержание гистамина, что может свидетельствовать об угнетении синтеза гистамина в центральных структурах. Вместе с этим понижение количества гистамина может быть обусловлено влиянием на механизм обратного связывания освободившегося гистамина. 

Таблица 6

Содержание гистамина в головном мозге иммобилизированных крыс в условиях предварительного введения тималина

 Примечание. p₁ – по отношению к контролю,

                           p₂ – по отношению к стрессу

При предварительном введении тималина с последующим стрессом количество гистамина значительно увеличивается как по сравнению со стрессом, так и с опытами введения только тималина. Известно, что при многих экстремальных воздействиях на организм проницаемость ГЭБ по отношению к метаболитам, медиаторам резко повышается. В мозге значительно увеличивается содержание катехоламинов. В этих условиях имеет место активация механизмов, в частности гистаминергических, нейтрализующих действие катехоламинов на организм. 

В основе адаптации организма к действию стресса лежит активация каких-то центральных тормозных механизмов, которые действуют на уровне мозга и тормозят возбуждение высших адренергических центров и, таким образом, предотвращают подъем содержания адреналина. Для изучения механизмов взаимодействия нейроэндокринной и иммунной систем наши исследования будут проведены в конкретных структурах ЦНС.

Вопросы, ответы, комментарии