Особенности изменений паренхиматозных органов брюшной полости у больных периодической болезнью, по данным ультразвукового исследования

Ключевые слова: периодическая болезнь(ПБ),семейная средиземноморская лихорадка( ССЛ), ультразвуковое исследование (УЗИ)

Периодическая болезнь (средиземноморская семейная лихорадка) – моногенное наследственное заболевание с аутосомнорецессивным типом наследования (OMIM 249100) [32]. ПБ относится к группе наследственных периодических, аутовоспалительных фебрильных синдромов (Hereditari Periodic Fever Syndromes), проявляющихся эпизодами гипертермии на фоне воспаления серозных оболочек неинфекционной природы [7,24,27,28,30,33, 34].

По последней классификации Европейского общества иммунодефицитов, наследственныe периодическиe воспалительныe лихорадки (НПВЛ) (Hereditary Periodic Fever Syndromes) отнесены к первичным иммунодефицитным состояниям. Они обусловлены генетическим нарушением взаимодействия регуляторов воспаления и возникают при отсутствии патогена [3,4]. При некоторых из них возможно развитие амилоидоза. При этом у пациентов не определяются признаки аутоиммунной агрессии (аутоантитела, аутореактивные Тлимфоциты) [32,34].

 ПБ является наследственным заболеванием с выраженной этнотропностью [24,36]. Чаще всех ПБ болеют евреинеашкенази (сефарды, выходцы из Северной Африки), арабы, армяне и турки. [26) Реже болеют греки, курды, итальянцы. У последних обнаруживаются и семейные случаи ПБ [25]. Преимущественная поражаемость лиц, принадлежащих к национальностям, которые компактно проживают в бассейне Средиземноморья, дала основание называть заболевание семейной средиземноморской лихорадкой-ССЛ (в англоязычной литературе – Familial Mediterraneаn fever – FMF).

Ген, ответственный за развитие ПБ, располагается на коротком плече 16й хромосомы (16q) рядом с генами аутосомнодоминантного поликистоза почек и туберозного склероза. Ген был идентифицирован в 1997 году двумя независимыми консорциумами: французским (French FMF Consortium) и международным (The International FMF Consortium) [38]. Ген FMFV кодирует белок маренострин или пирин, состоит из 781 аминокислоты и экспрессируется в нейтрофилах. Его предполагаемая роль заключается в регуляции воспалительных процессов [23]. 

Амилоидоз при ПБ развивается, по различным данным, у 10–60% больных. У некоторых пациентов, несмотря на довольно частые приступы, амилоидоз не развивается вовсе. По современным представлениям, ААамилоид образуется из SAA – белка острой фазы воспаления. Процесс начинается с поражения внутриорганных мелких артерий и сосудов микроциркуляторного русла и распространяется на строму [17,18,37]. 

В конце 90-х годов впервые был исследован спектр мутаций разных генных локусов, связанных с развитием амилоидоза почек у больных ПБ, корреляция между их спектром и тяжестью течения заболевания и обнаружено высокое сродство с FMF ассоциированным амилоидозным фенотипом. В Армении эти исследования начались в 1997 году. Под руководством проф. Т.Ф.Саркисян в Центре медицинской генетики НАН Армении был проведен молекулярногенетический анализ мутаций больных армян с клинически подтвержденным диагнозом ПБ. Наиболее четкая корреляция между генотипом и фенотипом была показана при наличии следующих мутаций гена MEFV: M694V, V726A, M680I, R761H, E148Q, F479L.

Клиническая манифестация ПБ происходит, в основном, в возрасте до 7 лет (91,9%) [5]. В 29% случаев она начинается во втором десятилетии, в 14% – в третьем. Лишь у 35% больных заболевание манифестирует после 30 лет и в 1% случаев – после 40 лет [2]. Диагноз ПБ основывается на клинических данных– проявлений ПБ в виде периодических приступов лихорадки с болевым синдромом (абдоминалгия, торакалгия, суставные поражения), подтвержденных генетическими исследованиями. В настоящее время используют общепринятые критерии клинической диагностики по системе Tel-Hashomer.

Клиническая диагностика ПБ по системе Tel-Hashomer

(краткая схема)

 (Livneh A. et al., 19972000)

Согласно данным ежегодного отчета МЗ РА по регистрации пациентов, страдающих ПБ, в последние годы продолжается неуклонный рост заболеваемости ПБ в армянской популяции. В 2010г. в РДЦ ПБ Армении зарегистрировано более 1850 детей, больных ПБ. По данным ЦМГ общее число зарегистрированных больных по РА составляет более 30000 со значительным преобладанием их в высокогорных регионах [2]. По данным Ал.А. Айвазяна, в Армении отмечается увеличение популяционной частоты с 0.5% в 1975 до 1.5% в 2004 году [1]. По приблизительным подсчетам в следующем веке 30% армянского этноса будет поражено ПБ [6]. 

Учащение случаев заболевания, опасность наблюдающихся осложнений, послужили основанием для пристального внимания со стороны врачей различных специальностей, в том числе и радиологов.

В настоящее время ультразвуковая диагностика прочно занимает важное место во многих областях клинической медицины и является одним из наиболее распространенных методов исследования ввиду высокой информативности, безвредности, безопасности, простоты методики, хорошей воспроизводимости результатов диагностики, а также отсутствия противопоказаний и ограничений применения. С помощью эхографии можно выявить изменения размеров, формы, эхогенности, эхоструктуры органов.

Многие эхографические симптомы являются не специфичными [22,29]. Так, например, Зубарев А.В. и соавт. отмечают неспецифичность эхографических признаков диффузного поражения почек для конкретного заболевания, обосновывая тем, что диффузные поражения паренхимы почек обусловлены сходными гистоморфологическими процессами, независимо от того, проявлением какого заболевания они являются. Тем не менее, представляется эхокартина амилоидоза почек с описанием диффузного повышения эхогенности коркового и мозгового слоев, с резко ухудшенной дифференциацией паренхимы от окружающей клетчатки [16]. Бакстер Г. и Сидху П. описывают увеличение размеров и признаки отека паренхимы почек в ранней стадии амилоидоза. При прогрессировании заболевания отмечается уменьшение размеров, повышение эхогенности коркового слоя с сохранением кортикомедуллярной дифференциации [8]. Шмидт Г. отмечает значительное повышение эхогенности коркового слоя и выраженное понижение эхогенности мозгового слоя при амилоидозе почек [13]. Подобные разноречивые описания, вероятно, являются следствием того, что не учитывается стадийность амилоидоза и ассоциированных со стадийностью патоморфологических изменений, отражающихся в эхосемиотике при исследовании в динамике.

Б.Богов и соавт. представили случай больного с минимальными клиническими симптомами, у которого амилоидоз почек был заподозрен при первичном ультразвуковом исследовании на основании специфических ультразвуковых признаков. Наблюдался впечатляющий контраст между спокойной клинической картиной и выраженными ультразвуковыми изменениями. Отмечалось повышение эхогенности коркового и мозгового вещества почек IIIII степени с неразличимой границей между корковым и мозговым веществом в зонах с высокой эхогенностью мозгового вещества и отчетливой границей в участках с нормальной эхогенностью. Имелся неразличимый центральный паренхиматозный переход, почки слабо дифференцировались от окружающих тканей. Размер и объем почек, толщина и объем паренхимы, диаметр пирамид были нормальными. Эхографические изменения в соответствии с морфологическими процессами в пораженном органе, развивающимися во времени, также меняются в динамике заболевания. Авторы приходят к заключению, что одно ультразвуковое исследование не способно дать точный гистологический диагноз диффузных заболеваний почек, поскольку не существует типичных ультразвуковых признаков различных заболеваний. Тем не менее, если ультразвуковое исследование проводится тщательно и опытным специалистом с оценкой максимального количества ультразвуковых показателей, учетом данных анамнеза и других методов исследования, это исследование может сузить круг диагностических альтернатив для дифференциальной диагностики, что помогает клиницисту составить план необходимых дальнейших исследований [11].

Часто спленомегалия при ПБ является единственным изменением, выявляемым при ультразвуковом исследовании, и, как правило, при неосложненном варианте, может быть незначительной. Клиническое обследование селезенки далеко не всегда позволяет точно определить ее размеры, особенно при небольшом увеличении. По данным Mimouni F. et al., нормальная селезенка может быть пропальпирована у 15–17% здоровых новорожденных, у 10% здоровых детей старшего возраста, очень редко у взрослых, в то время как у большинства пациентов селезенку удается пропальпировать только в тех случаях, когда ее размер в 2–3 раза превышает норму [35].

Оценка параметров органа по сравнению с нормой – один из важнейших критериев определения его состояния. Размеры селезенки у взрослых: длина (расстояние между полюсами) 11-12см,толщина – до 4,5см. Для постановки диагноза спленомегалии принимают в расчет два увеличенных размера–длина более 12см и толщина (поперечный размер )более 4,5-5см [9,10,13–16,19,20,31]. Старше 50лет эти величины соответственно 11см и 4см. 

При ПБ в начальных стадиях (доамилоидной) отмечается невыраженное увеличение селезенки только во время пароксизмов, морфологически обусловленное резким кровенаполнением пульпы [12,18]. Увеличение селезенки начинается с округления ее нормальной серповидной формы, увеличения, утолщения полюсов, выпуклости медиального контура , акцентуации сосудов [13,21]. После приступа, в период ремиссии, размеры и форма нормализуются. В последующем увеличение селезенки становится стабильным. Постоянная умеренная спленомегалия свидетельствует о наличии диффузного амилоидоза (морфологически имеет место накопление амилоида как в фолликулах, так и в стенках синусов). Диффузное повышение эхогенности селезенки типично для амилоидоза. Первоначальное повышение эхогенности наблюдается в области ворот, вблизи сосудов, что согласуется с известной склонностью амилоида к накоплению в стенках сосудов и паравазальном пространстве. Периваскулярно встречается и мелкоочаговый тип повышенной эхогенности глыбчатого типа без акустической тени. При амилоидозе селезенки может быть утолщение капсулы, так как обнаруживается периспленит с образованием спаек с диафрагмой [15, 18]. В дальнейшем может наблюдаться выраженное увеличение селезенки, грубые изменения эхоструктуры – спленоцирроз (морфологически значительное отложение амилоида в красной пульпе, разрастание соединительной ткани), клинически проявляющийся цитопенией. У таких больных необходимы лабораторные исследования крови во избежание кровотечения при вмешательствах, в том числе биопсии. Биопсия органов наиболее информативна в диагностике амилоидоза при ССЛ, однако, во время биопсии есть вероятность кровотечения, опасного для жизни. Кроме того, при биопсии почек амилоидоз, при котором может быть изолированное отложение амилоидных масс только в мозговом слое, может быть не выявлен, если биопсийный образец состоит из почечной коры. 

Изменения печени при ПБ очень редки, в основном проявляются в виде повышения эхогенности по типу липодистрофии, иногда встречаются мелкие гиперэхогенные включения без акустической тени перисосудистого типа. Диффузный амилоидоз печени сонографически проявляется понижением эхогенности печени, что при ПБ встречается очень редко, так как более характерен для поражения при первичном амилоидозе [18,39].

Значительно возросшее количество больных ПБ, частое развитие амилоидоза внутренних органов, в частности почек, преимущественное развитие амилоидоза при ПБ у лиц молодого трудоспособного возраста повышают актуальность ранней диагностики периодической болезни для назначения своевременной эффективной терапии с возможностью профилактики амилоидоза. Вышеизложенное обосновывает важность определения характера и стадийности морфологических изменений, ассоциирующих с проявлениями морфогенеза ПБ методом ультразвуковых исследований, разработки ультразвуковой семиотики этих изменений, детального анализа и обобщения результатов УЗИ, для решения актуальной проблемы раннего выявления, ведения, прогнозирования течения и коррекции терапии, для предупреждения осложнений

Литература

1. Айвазян Ал.А. Разработка эффективных мето-дов диагностики и лечения периодической болезни. Автореф. дис…. докт. мед. наук. Ереван, 2004.
2. Амарян Г.Г. Периодическая болезнь у детей: клинико-генетические аспекты и современные подходы к лечению. Дис…. докт. мед. наук. Ереван. 2010.
3. Аракелов Г.М. Клинико-генетическое изуче-ние ПБ. Автореф. дис…. канд.мед.наук. Ере-ван, 1975.
4. Арутюнян В.М. Этнические и генетические факторы, обменно-дистрофические и клинико-функциональные нарушения в патогенезе периодической болезни. Ереван; 2004.
5. Аствацатрян В.А., Торосян Е.Х. Периодичес-кая болезнь у детей. Ереван. 1989, 4, с.74-79.
6. Атаян К.Е. Особенности наследования и клинического течения периодической болезни у жителей уроженцев Нагорного Карабаха. Автореф. дис.… канд. мед. наук. Ереван, 2003. 
7. Барабанова О.В., Коноплева Е.А., Продеус А.П., Щербина А.Ю. Периодические синдро-мы. Трудный пациент, 2007, 2, с.127.
8. Бакстер Г. М., Сидху П.С. Ультразвуковое исследование мочевыделительной системы. М.: МЕДпресс- информ. 2008, с. 49-50.
9. Бертольд Блок. УЗИ внутренних органов. М.: МЕДпресс- информ. 2011, с. 192.
10. Биссет Р.А.Л., Хан А.Н. Дифференциальный диагноз при абдоминальном ультразвуковом исследовании. Мед.литература. М.: 2007. с. 165-169.
11. Богов Б., Джерасси Р., Киперова Б. Может ли ультразвуковое исследование органов брюш-ной полости помочь в оценке гистологической картины при диффузных заболеваниях почек? Медицинский журнал SonoAce-Ultrasound N2, 1998. 
12. Виноградова О.М. Периодическая болезнь. М.: Медицина, 1973.
13. Шмидт Г.. Ультразвуковая диагностика. Прак-тическое руководство. М.: МЕДпресс- информ. 2009 с363-372.
14. Дворяковский И.В., Сугак А.Б. и др. Размеры и структура селезенки у здоровых детей по данным ультразвукового исследования. Уль-тразвуковая и функциональная диагностика. 2007, 1, с. 23.
15. Делягин В.М., Исаева М.В., Поляев Ю.А. Клиническая трактовка результатов ультра-звуковых исследований селезенки у детей и подростков. SonoAse- Ultrasound, 2009, 19.
16. Зубарев А В. Диагностический ультразвук. Реальное Время, 1999. с. 47-48.
17. Тевосян Т.Г. Клинико-морфологические осо-бенности нефропатии при периодической болезни. Автореф. дис. … канд. мед. наук. Ереван, 1986, 23с.
18. Тер-Каспарова М.Р. Органопатология перио-дической болезни. Ереван: Саак Партев. 2002. 168с.
19. Труфанов Г.Е., Рудь С.Д., Багненко С.С., Алексеев К.Н. Лучевая диагностика заболе-ваний селезенки. СПб., 2010, с. 6-7, 57-65.
20. Капустин С.В., Пиманов С.И. Ультразвуковое исследование в таблицах и схемах. М., Триада-Х. Москва. 2003, с. 34.
21. Матиас Хофер . Ультразвуковая диагностика. Базовый курс. М., ВИДАР. 1996.с. 47-50.
22. Митьков В.В. Клиническое руководство по ультразвуковой диагностике. М., ВИДАР. 1996, с. 187-189.
23. Ben-Chetrit E., Levy M. Does the lack of correlation. the P-glycoprotein efflux pump in neutrophils explain the efficacy of colhicine in Familial Mediterranean fever and other inflam-matory diseases? Med. Hypotheses. 1998, 51 (5): 377-380.
24. Ben-Chetrit E., Touitou I. Familial mediter-ranean Fever in the world. Arthritis Rheum. 2009; 61(10):1447-53.
25. Breda L., Magrн M., Morgese G., Chiarelli F. Familial Mediterranean fever in two Italian brothers. Panminerva Med. 1998 Jun;40(2):157-60
26. Cattan D., Dervichian M., Thomas M., Dode C., Touitou I.. MEFV mutations and phenotype-genotype correlations in North African Jews and Armenians with familial Mediterranean fever. Isr. Med. Assoc. J., 2001; 3(11):803-4.
27. Cusset L., Jeru I., Dumont B., Fabre A., Cochet E., Le Bozec J., Delpech M., Amselem S., Toutou I. Mutations in the autoinflammatory cryopyrin- associated periodic syndrome gene: epidemiological study and lessons from eight years of genetic analysis in France. Ann. Rheum. Dis., 2011; 70(3): 495-499.
28. Drenth P.H., van der Meer. Periodic fevers enter the era of molecular diagnosis. BMJ, 2000; 320:1091–1092.
29. Ishak G.E., Khoury N. J., Birjawi G.A. at al. Imaging findings of Familiai Mediterranean fever. Clinical Imaging, 2006; 30:153-159.
30. Kastner D.L. Familial Mediterranean fever. The Genetics of Inflammation. (Molecular Genetics in Clinical Practice XIII). Hosp. Pract., 1998; 33: 131-158.
31. Lamb P., Lund A., Kangasabay R. et al. Spleen size: how well do linear ultrasound measure-ments correlate with three dimensional CT-volume assessment? British Journal of Radio-logy, 2002. V. 75. Р. 533-577.
32. Livneh A., Langevitz P. Diagnostic and treat-ment concerns in familial Mediterranean fever. Baillieres Best Pract. Res. Clin. Rheumatol., 2000 Sep;14(3):477-98
33. McGonagle D., McDermott M. A proposed Classification of the immunological Diseases. PLos Medicine; August 2006; V. 3, 8, p.1242-1248. Lidar M.
34. McDermott M.F., Aksentijevich I. The autoinflammatory syndromes. Curr. Opin. Aller-gy. Clin. Immunol., 2002; 2(6):511-6.
35. Mimouni F., Merlob P., Ashkenazi S., Litmanovitz I., Reisner S.H. Palpable spleens in newborn term infants. Clin. Pediatr. (Phil), 1985; 24: 197-198.
36. Pras M., Bronspiegel N., Zemer D., Gafni J. Variable incidence of amyloidosis in FMF among different ethnic groups. Jonhs Hopkins Med. J., 2001; 34(4): 11-16.
37. Tekin M., Yalcinkaya F.et al. Familial Mediter-ranean Fever – renal involvement by diseases other than amyloid. Nephrol. Dial. Transplant., 1999; 14:475-479.
38. The International FMF Consortium. Ancient missense mutations in a new member of the Ro Ret gene family are likey to cause familial Mediterranean Fever. Cell, 1997; 90:797-807.
39. Yong Moon Shin. Hepatic amyloidosis. Korean J. Hepatol., 2011 March; 17(1): 80–83.

Вопросы, ответы, комментарии