Прогрессия симптомов нижних мочевых путей, обусловленных доброкачественной гиперплазией предстательной железы, и основной фактор роста фибробластов

Ключевые слова: доброкачественная гиперплазия предстательной железы, основной фактор  роста фибробластов

Симптомы  нижних мочевых путей, обусловленные доброкочественной гиперплазией представительной железы (СНМП/ДГПЖ), медленно прогрес­сирующее заболевание, причем риск прогрессии у части больных выше такового у других. У боль­шинства мужчин прогрессия СНМП/ДГПЖ проявляется ухудшением симптоматики (75 % пациентов), в то время как эпизоды острой задержки мочеиспускания наблюдаются в 12 % всех случаев прогрессии. 

У нелеченных пациентов с СНМП/ДГПЖ прогрессирование болезни проявляется не только утяжелением симптоматики, но также развитием таких серьезных осложнений, как, например, острая задержка мочеиспускания (ОЗМ) или возникно­вением необходимости хирургического лечения. По результатам многочисленных иссле­дований стало очевидным, что у части пациентов СНМП/ДГПЖ прогрессируют быстрее, чем у других. Следовательно, определение факторов риска прогрессии СНМП/ДГПЖ весьма важно для распознавания больных с низким, умеренным и высоким риском прогрессии, что, в свою очередь, позволит надлежащим образом подобрать индивидуально подходящую для каждого больного наиболее оптимальную стратегию лечения. 

Большинство исследователей полагают, что только при наличии достоверных маркеров степени прогрессирования СНМП/ДГПЖ возможно с большой степенью точности определить прогноз прогрессии симптомов нижнего мочевого тракта, обусловленных доброкачественной гиперплазией предстательной железы, что даст возможность выбрать индивидуально для каждого пациента наиболее эффективное и приемлемое лечение. Разработаны клинические, лабораторные и инстру­ментальные методы, которые позволяют обнару­жить СНМП/ДГПЖ на ранних стадиях, однако до настоящего времени определение профиля риска прогрессии для каждого больного и прогнозиро­вания эффективности лечения при СНМП/ДГПЖ по объективным критериям не разработано, поэто­му в клинической практике учитываются лишь основные факторы риска прогрессии СНМП/ДГПЖ: объем простаты, уровень простатспецифи­ческого антигена (PSA) в крови, величина макси­маль­ной скорости мочетока (Q max), возраст, величина общей суммы баллов по Международной шкале простатических симптомов (International Prostate Symptom Score – IPSS) [8]. Среди 50-летних пациентов в медикаментозном или хирургическом лечении нуждаются 35 % [25], однако после 1-3 лет наблюдения 24 % пациентов с умеренными СНМП/ДГПЖ и не получавшим никакого лечения приходится производить хирургическое вмешательство, причем у 3 % из них – в связи с ОЗМ [29]. Несмотря на то, что б-адреноблокаторы так же, как и ингибиторы 5α-редуктазы (финастерид), облегчают течение СНМП/ДГПЖ, тем не менее, они не способны в значительной степени предотвращать прогресси­рование болезни и уменьшать риск необходимости хирургического вмешательства [27]. Следует отме­тить, что в контролируемых исследованиях частота хирургических вмешательств в связи с прогрессированием СНМП/ДГПЖ оказывается меньшей, чем у аналогичных пациентов в каждодневной клинической практике [21, 22]. Так, по данным пяти урологических центров Северной Америки, 24 % пациентов с умеренными и 39 % – с выраженными СНМП/ДГПЖ подверглись хирургическому вмешательству [3], тогда как в контролируемых исследованиях эти показатели значительно меньшие. 

Острая задержка мочеиспускания – одно из самых тяжелых последствий ДГПЖ [20]. По результатам многочисленных исследований, у пациентов, получавших плацебо, прогрессирование СНМП/ДГПЖ приводит к ОЗМ примерно у 4 % пациентов [1, 3, 28], причем только финастерид способен уменьшить этот показатель до 1 %, тогда как α-адреноблокаторы (альфузозин, теразозин) подобным действием практически не обладают [12, 28]. Понижение риска развития спонтанной задержки мочеиспускания является важным фактором уменьшения смертности и понижения числа пациентов, нуждающихся в хирургическом лечении, причем это состояние не только обрекает пациента на страдания, но и повышает смертность при трансуретральной простатэктомии [9, 24, 26, 29]. 

Прогрессирование СНМП/ДГПЖ проявляется многими признаками, среди которых наиболее важными являются снижение максимальной скорости мочеиспускания (Qmax), увеличение количества остаточной мочи, нарастание баллов СНМП (IPSS), ОЗМ, возникновение необходи­мости операции, возрастание уровня PSA. ДГПЖ с клинической картиной встречается у каждого третьего мужчины в возрасте 60–70 лет и у каж­дого второго после 70 лет. Заболевание прояв­ляется по-разному, но обычно учащением ночного и дневного мочеиспускания. Постепенно стано­вится тоньше струя мочи, ослабевает ее напор, появляется необходимость натуживания, особенно в конце акта мочеиспускания. Со временем могут возникнуть ощущение неполного опорожнения мочевого пузыря, прерывистая струя мочи, необхо­димость осуществлять мочеиспускание в несколь­ко приемов, повелительный позыв к мочеис­пу­сканию. 

Результаты нескольких больших популяционных и продолжительных клинических исследований прогрессии СНМП/ДГПЖ позволили установить, что отчетливое представление о факторах риска прогрессии позволит вовремя распознать больных с повышенным риском и оптимизировать менеджмент СНМП/ДГПЖ в соответствии с индивидуальным профилем риска прогрессии. 

Наиболее полную картину урологической прогрессии СНМП/ДГПЖ у пожилых мужчин раскрыли результаты завершившихся в недавнем времени двух популяционных исследований – Olmsted County Study и Medical Therapy of Prostatic Symptoms (MTOPS). По данным этих исследо­ваний, в которые были вовлечены более 5000 рандомизировано отобран­ных больных в возрасте от 40 до 79 лет и оцененных путем ретроспектив­ного анализа их медицинских анкет, степень симптоматической прогрессии СНМП/ДГПЖ (определенной как повышение балла IPSS ≥ 4 единиц) и риск развития ОЗМ в определенной мере можно предсказать по некоторым исходным показателям. В нескольких рандомизированных клинических исследованиях прогрессии СНМП/ДГПЖ (развитие ОЗМ и необходимость хирур­гического лечения) большой объем простаты (≥ 40 ml) и высокий уровень PSA обозначены в качестве наиболее достоверных факторов прог­ноза.

Особенно убедительными в этом отношении являются результаты исследования MTOPS – самого крупного и самого продолжительного по эффективности  и безопасности медикаментозной терапии ДГПЖ [5, 6, 20]. Результаты исследования MTOPS позволили установить, что одним из наиболее важных факторов риска прогрессиро­вания ДГПЖ является возрастание суммы баллов по IPSS › 4, а признаками прогрессирования болезни являются развитие ОЗМ, недержания мочи, рецидивирую­щей инфекции мочевых путей, уросепсиса или почечной недостаточности [16, 18]. В исследовании MTOPS наиболее выраженное уменьшение объема простаты было отмечено в группе терапии финастеридом (–16 %), в группе комбинированной терапии оно было несколько менее выраженным (–13 %), в группе терапии доксазозином, напротив, зарегистрирован значительный рост простаты за 4 года (+18 %). Комбинированная терапия за 4 года показала наибольшую эффективность в отношении улучшения симптоматики по шкале AUA–SI. В группе комбинированной терапии отмечено снижение симптомов по шкале IPSS на 7 баллов по сравнению с исходным уровнем, финастеридом – на 5 баллов, доксазозином – на 6 баллов и на фо­не приема плацебо – на 4 балла [16-18]. Сни­жение риска прогрессирования ДГПЖ соста­вило 67 % в группе комбинированного лечения, 39 % – доксазозином и 34 % – финастеридом. Риск раз­вития ОЗМ снизился соответственно на 79, 31 и 67 %, риск оперативного лечения вследствие прогрес­сирования ДГПЖ снизился соответственно на 69, 8 и 64 %. Моноте­рапия доксазозином замедляла прогрессирование заболевания, снижала риск развития ОЗМ и необходимости инвазивных вмешательств, но не снижала достоверно средний риск развития каждого из этих осложнений [16-18]. В этих исследованиях не было выявлено ни одного наиболее надежного маркера риска прогресси­ро­вания болезни: риск прогрессирования клинической симптоматики и необходимость хирургического лечения определялась большим объемом предста­тельной железы, высоким уровнем PSA, низкой величиной Qmax и большим объемом остаточной мочи, высокий же уровень PSA был признан показателем высокого риска развития острой задержки мочеиспускания [20, 21, 28]. Согласно результатам исследования MTOPS, высокий ис­ход­ный уровень PSA и большой объем простаты являются важнейшими факторами риска прогрес­сирования СНМП/ДГПЖ [15, 17]. 

По результатам исследования MTOPS сделано заключение, согласно которому в режиме моноте­рапии при СНМП/ДГПЖ только применение ингибиторов 5α-редуктазы (финастерид) способно значительно подавлять прогрессирование болезни и предупреждать острую задержку мочи и хирургическое вмешательство [28]. 

В исследование Olmsted County Study (США) было вовлечено 2115 рандомизировано отобранных больных в возрасте от 40 до 79 лет и оцененных путем ретроспективного анализа их медицинских анкет и наблюдавшихся в среднем на протяжении 8,3 лет [11]. Среди прочих параметров рассматри­вались симптоматическая прогрессия (определен­ная как повышение балла IPSS  4 единиц) и развитие ОЗМ. В этом исследовании выяснилось, что у пациентов с СНМП/ДГПЖ в возрасте от 40 до 79 лет, наблюдавшихся в среднем на протя­жении 8,3 лет, частота развития ОЗМ составила 0,7 % в год [10]. Было выявлено, что у боль­шинства обследуемых пациентов в течение 9 лет болезнь прогрессировала ухудшением симптома­тики. У 943 обследуемых (5,69 %/год) наблюда­лось нарастание суммарного балла IPSS  4 единиц [14], в то время как у 124 мужчин (0,59 %/год) наблюдались эпизоды ОЗМ [10].

В исследовании Olmsted County Study выявлена зависимость прогрессирования СНМП от Qmax и объема простаты [10], причем корреляция установ­лена у мужчин в возрасте 50–60 лет. Тем не менее, по заключению авторов этого исследования, вели­чина IPSS и объем простаты являются второсте­пенными факторами риска прогрессии СНМП/ДГПЖ. 

В исследовании Proscar Long Term Efficacy & Safety Study (PLESS), проведенном с вовлечением 3040 мужчин с СНМП/ДГПЖ, у пациентов, получавших вместо финастерида (5мг/день) пла­цебо, происходит увеличение объема (V) простаты на 14 % в течение 4 лет [15], причем в группе пациентов, получавших плацебо, по сравне­нию с группой пациентов, получавших финастерид, риск прогрессии с развитием ОЗМ выше на 57%, на 55% выше вероятность необходимости хирурги­ческого лечения, на 51 % выше комбинированный риск развития ОЗМ и необходимости хирурги­ческого вмешательства. 

Несмотря на множество проведенных крупно­масштабных исследований, до настоящего вре­ме­ни остаются разногласия по оценке факторов риска прогрессирования СНМП/ДГПЖ. 

Помимо популяционных и клинических исследований большой интерес представляют исследования, изучавшие мнение урологов о прогрессии СНМП/ДГПЖ [5, 22]. В рамках исследования было опрошено 472 уролога из 47 стран, большинство из которых (93 %) подтвердили прогрессирующий характер СНМП/ДГПЖ, а также факт более быстрой прогрессии у одних больных по сравнению с другими (99 %), причем повышенное количество остаточной мочи рассмат­ривалось ими в качестве главного фактора риска прогрессии и возможного инструмента для выделения пациентов с высокой вероятностью риска прогрессии в клинической практике. Второе исследование охватило 119 европейских урологов из 27 стран. Так же, как и в предыдущем иссле­до­вании, объем остаточной мочи–300 мл был указан в качестве главного фактора прогрессии (96 % опрошенных), затем следовали Qmax ‹ 10 мл/сек (86 %) и суммарный балл IPSS≥ 20 (75 %). Возраст › 70 лет и низкий балл качества жизни (QOL) рассматривались как среднезначимые факторы, в то время как большой объем простаты (› 60 мл) и большая масса детрузора (› 80 мл) – в ка­чест­ве малозначимых факторов риска прогрессии [5, 6, 22]. 

Большинство урологов в качестве основных задач менеджмента больных с СНМП/ДГПЖ указали на улучшение качества жизни, облегчение симптоматики и предотвращение осложнений. Уменьшение количества остаточной мочи, обструкции и объема простаты рассматриваются ими как менее важные аспекты.

Результаты исследований по изучению и идентификации наиболее важных факторов риска прогрессирования СНМП/ДГПЖ, проведенных за последние годы, не дали окончательного ответа на вопрос – какие факторы риска прогрессирования болезни являются предикторами выбора того или иного способа лечения, в том числе и хирургического [2]. 

По мнению многих урологов, однако, наиболее важным предиктором степени прогрессирования СНМП/ДГПЖ является именно степень эффектив­ности проводимого лечения. Об основании этого мнения, согласно которому ответы на лечение являются более надежными предикторами разви­тия ОЗМ, свидетельствуют не только результаты исследования MTOPS, но и, особенно, результаты исследований, проведенных Emberton M. и соавт. [7, 8], в которых ухудшение течения СНМП/ДГПЖ (увеличение IPSS, по крайней мере, на 4 балла) при лечении альфузозином сопровождалось повышением риска развития ОЗМ, тогда как исход­ные показатели имели значительно меньшую предиктивную ценность. 

Рассматривая современные данные значи­мости различных факторов риска прогрессиро­вания заболевания у пациентов с СНМП/ДГПЖ, можно сделать заключение о крайней противоре­чивости мнений различных авторов по этой проб­леме и отсутствии надежных критериев и марке­ров, с помощью которых можно было бы у каждого пациента с ДГПЖ точно определить индивидуаль­ный профиль риска прогрессирования заболевания и в соответствии с этим назначить наиболее опти­мальное лечение. 

Вместе с тем исследования, проведенные в течение последних лет, с очевидностью выявили, что при СНМП/ДГПЖ в крови пациентов существенно возрастает концентрация основного фактора роста фибробластов (bFGF), вовлеченного в патогенез ДГПЖ [30], который может явиться маркером степени прогрессии СНМП/ДГПЖ.

Простата является андрогензависимым орга­ном, однако андрогены оказывают митогенное действие на простатические эпителиальные клетки опосредовано [13], причем в этих процессах важ­ную роль играет взаимодействие между эпите­лиаль­ными и стромальными клетками через паракринные и аутокринные факторы. Ключевую роль в митогенных эффектах андрогенов играет именно bFGF, впервые выделенный из простаты в 1980 году и являющийся представителем семейст­ва различных протеинов, а также обладающий мощ­ным митогенным действием относительно простатических эпителиальных и стромальных клеток [13].

Роль основного фактора роста фибробластов в развитии ДГПЖ не ограничивается лишь их воздействием на пролиферацию клеточных струк­тур. Так, bFGF и сосудистый эндотелиальный фак­тор роста (VEGF) являются важнейшими ангиоген­ными факторами в простате, причем микро­васкуляризация простаты при ДГПЖ является андрогензависимым процессом, в котором андрогены запускают механизмы синтеза bFGF и VEGF [4] и тем самым стимулируют ремодели­ро­вание простаты и ее рост [23]. 

Практическая значимость установления роли основного фактора роста фибробластов в патоге­незе ДГПЖ имеет особое значение, поскольку величина его концентрации в крови пациентов может явиться надежным предиктором степени прогрессии СНМП/ДГПЖ и эффективности назначенного пациенту медикаментозного лечения.

Литература

1. Andersen J.T., Nickel J.C., Marshall V.R., Schulman C.C., Boyle P. Finasteride significantly reduces acute urinary retention and need for surgery in patients with symptomatic benign prostatic hyperplasia, Urology, 1997; 49:839-845. 
2. Anderson J.B., Roehrborn C.G., Schalken J.A., Emberton M. The progression of benign prostatic hyperplasia: examining the evidence and determining the risk, Eur. Urol., 2001 Apr; 39(4):390-9. 
3. Barry M.J., Fowler F.J. Jr., Bin L., Pitts J.C. 3rd., Harris C.J., Mulley A.G. Jr. The natural history of patients with benign prostatic hyperplasia as diagnosed by North American urologists, J. Urol., 1997 Jan; 157(1):10-4; discussion 14-5. 
4. Deering R.E., Bigler S.A., Brown M., Brawer M.K. Microvascularity in benign prostatic hyperplasia, Prostate, 1995 Mar;26(3):111-5.
5. Djavan B., Remzi M., Erne B., Marberger M. The pathophysiology of benign prostatic hyperplasia, Drugs Today (Barc.), 2002 Dec; 38(12):867-76.
6. Djavan B., Barkin J. Novel therapeutic strategies for managing BPH progression, Eur.Urol., Suppl. 2, 2003: 20-26
7. Emberton M. Definition of at-risk patients: dynamic variables, BJU Int., 2006 Apr;97, Suppl 2:12-5; discussion 21-2. 
8. Emberton M. The hallmarks of BPH progression and risk factors, Eur. Urol., 2003, Suppl. 2: 2-7. 
9. Higgins P.M., French M.E., Chadalavada V.S.R. Management of acute retention of urine: a reappraisal, Br. J. Urol., 1991; 67:365-368. 
10. Jacobsen S.J., Jacobsen D.J., Girman C.J., Roberts R.O., Rhodes T., Lieber M.M. Acute urinary retention in community-dwelling men: 9-year follow-up of the Olmsted County study of urinary symptoms and health status among men, J. Urol., 2003; 169 (Suppl):365 [Abstract 1364].
11. Jacobsen S.J., Jacobson D.J., Girman C.J., Roberts R.O. et al. Lieber MM. Natural history of prostatism: risk factors for acute urinary retention, J. Urol., 1997 Aug; 158(2):481-7. 
12. Jardin A., Bensadoun H., Delauche-Cavallier M.C., Attali P. BPH-ALF Group Alfuzosin for treatment of benign prostatic hypertrophy, Lancet, 1991; 337:1457-1461. 
13. Lee C., Cockett A., Cussenot O. et al. Regulation of prostate growth. In: Chatelain C., Denis L., Foo JKT. et al. (eds). Fifth International Consultation on Benign Prostatic Hyperplasia. Plymouth, United Kingdom: Health Publications; 2001, p. 81-106.
14. Lieber M.M., Jacobsen D.J., Giman C.J., Roberts R.O., et al. Incidence of lower urinary tract symptom progression in community-dwelling men: 9-year follow-up of the Olmsted County study of urinary symptoms and health status among men, J. Urol., 2003; 169(Suppl):366 [Abstract 1369]. 
15. McConnell J.D., Bruskewitz R., Walsh P. et al For the PROSCAR Long-Term Efficacy and Safety Study (PLESS) Group. The effect of finasteride on the risk of acute urinary retention and the need for surgical treatment among men with benign prostatic hyperplasia, N. Engl. J. Med., 1998; 338(9);557–563.
16. McConnell J.D., Miller G., Lieber M., Bain R., Kusek J. For the MTOPS Investigators.Baseline Patient Characteristics in the NIH BPH Trial, The Journal of Urology, 1997, 157:31.
17. McConnell J.D., Roehrborn C.G., Bautista O.M., Andriole G.L. Jr.et al. Medical Therapy of Prostatic Symptoms (MTOPS) Research Group. The long-term effect of doxazosin, finasteride, and combination therapy on the clinical progression of benign prostatic hyperplasia, N. Engl. J. Med., 2003 Dec 18; 349(25):2387-98.
18. McConnell J.D., Roehrborn C.G., Milam D., Lieber M., Burrows P.K. For the MTOPS Research Group. Relationship Between Serum PSA And TRUS Measured Total And Transition Zone Volume of the Prostate In Men With BPH In The MTOPS Trial, The Journal of Urology, 1999, 159:360.
19. McConnell J.D., Roehrborn C.G. Patient selection and symptom evaluation. In: Chisholm G.D., ed. Handbook on benign prostatic hyperplasia, New York: Raven Press, 1994:33-51. 
20. McConnell J.D. For the MTOPS Research Group. The long term effect of doxazosin, finasteride and combination therapy on the clinical progression of benign prostatic hyperplasia, N. Engl. J. Med., 2003;349:2385-96.
21. McConnell J.D. The long-term effects of medical therapy on the progression of BPH: results from the MTOPS trial, J.Urol., 2002; 167 (Suppl. 4): 265 [Abstract 1042].
22. McNicholas T. LUTS, the case is altered, Eur.Urol., Suppl. 2002; 1 (9): 28-35.
23. Mirone V., Fusco F., Verze P., Schulman C., Debruyne F., Imbimbo C.  Androgens and benign prostatic hyperplasia, Eur. Urology, 2005 (Suppl. 5): 410-417.
24. Oesterling J.E. Benign prostatic hyperplasia: a review of its histogenesis and natural history, Prostate, Suppl. 1996; 6:67-73.
25. Powell P.H., Smith P.J.B., Feneley R.C.L. The identification of patients at risk from acute retention, Br. J. Urol., 1980; 52:520-522. 
26. Roehrborn C.G., Oesterling J.E., Auerbach S. et al. The Hytrin Community Assessment Trial study: a one-year study of terazosin versus placebo in the treatment of men with symptomatic benign prostatic hyperplasia, Urology, 1996; 47:159-168. 
27. Somers W.J., Mora M.J., Mason M.F., Padley R.J. The natural history of benign prostatic hypertrophy: incidence of urinary retention and significance of AUA symptom score, J. Urol., 1996; 155: Suppl: 586A-586A. 
28. The MTOPS Research Group. The impact of medical therapy on the clinical progression of BPH: results of the MTOPS trial. Abstract presented at American Association Annual Meeting, 2002. 
29. Wasson J.H., Reda D.J., Bruskewitz R.C., Elinson J., Keller A.M., Henderson W.G. A comparison of transurethral surgery with watchful waiting for moderate symptoms of benign prostatic hyperplasia, N. Engl. J. Med., 1995; 332:75-79.
30. Бороян Р.Р. Симптомы нижних мочевых путей, обуслов­ленные доброкачественной гиперплазией предстательной железы: патогенез, прогрессия и мененджмент – взгляд на будущее. Ереван, 2006.

Вопросы, ответы, комментарии