Современные представления в области изучения механизмов влияния этанола на нервную систему (обзор литературы)

Согласно современным литературным данным, на высоком методическом уровне ведутся интенсивные и многосторонние изучения краткой и длительной алкогольной интоксикации в направлении нейрональной дегенерации в различных отделах мозга, сопутствующей ей нейрональной гибели, синаптической реорганизации, нейромедиаторных и метаболических сдвигов, специфических изменений в автономной нервной системе, генетических трансформаций, соотношения возбудительных и тормозных процессов, значения возрастного фактора и др. Тем не менее многие вопросы продолжают оставаться недостаточно изученными. Иными словами, необходимы дальнейшие исследования и поиск средств лечения последствий, а также средств избавления от физической зависимости. 

Патогенез алкогольного поражения мозга. Патогенез алкогольного поражения мозга сложно объяснить какимто одним механизмом. Основные факторы, играющие роль в формировании алкогольной энцефалопатии, – собственно нейротоксические эффекты алкоголя и его метаболита ацетальдегида, дефицит витамина В1, печеночная недостаточность вследствие алкогольного цирроза печени, – взаимодействуя между собой, реализуют свои нейротоксические эффекты через общие патогенетические механизмы: повышение активности глутаматной системы (эксайтотоксичность), оксидативный стресс как следствие усиления образования свободных радикалов и оксида азота, активация механизмов апоптоза. 

Морфо-функциональные изменения. Хроническая алкогольная интоксикация вызывает функциональные и морфологические нарушения практически во всех системах и структурах головного мозга [11]. Функциональные изменения на уровне рецепторов и нейротрансмиттеров предшествуют более тяжелым структурным повреждениям нейронов. Посмертное изучение ткани мозга людей и животных показало, что хроническая алкогольная интоксикация нарушает его структуру. Главная находка при аутопсии у алкоголиков – уменьшение размеров (атрофия) мозга. С помощью современных неинвазивных методов исследования, таких как компьютерная томография (КТ) и ядерный магнитный резонанс (ЯМР), установлено, что у алкоголиков расширены пространства между бороздами и увеличены желудочки мозга. Это расценивается как проявление атрофии мозга [17]. Уменьшение его массы обусловлено уменьшением количества и размеров нервных клеток. Морфометрические измерения мозга алкоголиков выявили уменьшение подкоркового белого вещества и размеров нейронов, нарушение архитектоники [10]. Результаты морфометрических исследований свидетельствуют также о селективности алкогольного поражения мозга. Особенно чувствительны к алкоголю лобные доли, которые отвечают за интеграцию поведения, интеллекта, эмоций, а также морально-этические качества. Лобные доли в наибольшей степени теряют в массе за счет как серого вещества, так и белого вещества. Исследования мозга алкоголиков обнаружили уменьшение на 22% числа нейронов в верхней фронтальной области коры по сравнению со здоровыми лицами [11]. Отдельные структуры мозга обладают избирательной чувствительностью к хронической алкогольной интоксикации. Особенно чувствительны к повреждающему действию алкоголя холинергические ядра переднего мозга, которые вовлечены во многие важные физиологические функции. Атрофия и гибель нейронов обнаружены в мамиллярных телах гипоталамуса и среднефронтальной области таламуса [16]. Повышенной чувствительностью к нейротоксическому действию алкоголя обладают locus ceruleus и raphe nuclei. Повреждение locus ceruleus, содержащего много норадренергических нейронов, может нарушать внимание, память, обучение. В экспериментальных исследованиях показано уменьшение числа норадренергических нейронов в locus ceruleus при хронической алкогольной интоксикации [2]. В ядрах шва находятся аксоны серотонинергических нейронов. Эти нейроны продуцируют нейромедиатор серотонин, который вовлечен в регуляцию многих функций, в том числе настроения, сна, аппетита. Исследования показали, что число серотонинергических нейронов в ядрах шва у алкоголиков на 50% меньше по сравнению с лицами, не злоупотребляющими алкоголем [15]. Хроническая алкогольная интоксикация приводит к повреждению гиппокампа – отдела, вовлеченного в процессы обучения и памяти [12]. Комплексное морфометрическое и иммуногистохимическое исследование крупноклеточных ядер гипоталамуса (супраоптического и паравентрикулярного) при алкогольной болезни у человека и при хронической алкогольной интоксикации в эксперименте на крысах выявило разбалансировку синтеза и транспорта нейрогормонов, происходящие как в вазопрессин, так и в окситоцинэргических нейронах. Причем изменения супраоптического и паравентрикулярного ядер обладают отличительными особенностями, несмотря на стереотипность отдельных патоморфологических признаков. Полученные морфологические и экспериментальные данные раскрывают закономерности изменений нонапептидэргических нейронов и путей транспорта вазопрессина и окситоцина при алкогольной энцефалопатии на ранних стадиях ее развития в эксперименте и во второй и третьей стадиях алкогольной болезни у человека[1].  Актуально изучение особенностей повреждения и восстановления мозга на модели непрерывной выпивки  попойки  у родентов посредством интрагастральной инъекции этанола до 4 дней, вследствие которой формируется аргирофильная кортиколимбическая ткань, указывающая на необратимую нейрональную дегенерацию. Однако недавние работы свидетельствуют, что приобретенной аргирофилии подвержены также поврежденные нейроны, не лишенные потенциала восстановления. Проведенное современное изучение магнитной резонансной (magnetic resonance  MR) спектроскопии показало, что употребление этанола повреждает, но не приводит к смерти нейрона [44]. Цитохимической техникой при изучении морфометрических харатеристик нейронов сенсомоторной коры и неостриатума у крыс с различной степенью предпочтения алкоголя выявлено, что содержание цитоплазматических альбуминов и величина корковых нейронов зависят от уровня предпочтения алкоголя. Однако нейронные ядерные протеины не зависели от алкогольного предпочтения и ассоциировались скорее с их когнитивными характеристиками [13]. С целью определения синаптической реорганизации в гиппокампальной формации  исследованы поведенческие и нейроанатомические эффекты у крыс, длительно потребляющих этанол (30 нед, 20%),. Предварительные изучения показали, что такой рацион провоцирует дегенерацию в гиппокампальной формации, параллельно которой встречаются ремоделирующие процессы. Рабочая память в пространственной ориентации в водном лабиринте Морриса у алкоголь принявших крыс повышалась в течение 4 недель после последнего приема. Потребление алкоголя не отражалось на исполнении тестов, по сравнению с контрольными животными. И это при том, что у алкоголизированных крыс был отмечен убыток клеток в гранулярном слое зубчатой извилины (10%), в СА3 (18%) и СА1 (19%) полях гиппокампа. Несмотря на нейрональный недостаток тотальное число синапсов между мшистыми волокнами и СА3 пирамидными нейронами не было деградировано, что предусматривает формирование новых синаптических контактов между выжившими нейронами. Таким образом,  независимо от выраженного уменьшения числа клеток у алкоголизированных крыс, реорганизация на синаптическом уровне может ослабить  ожидаемые функциональные дефициты [30]. Исследованы эффекты умеренного потребления этанола, связанные со старением на уровнях протеина GAP43, экспрессия которого применялась в качестве индикатора аксонального роста в течение развития, регенерации и ремоделирования синаптических связей. Старение ассоциировалось с ослаблением иммуноокрашивания GAP43 в поле СА3 гиппокампа и внутреннем молекулярном слое зубчатой извилины. Western blotанализом было продемонстрировано, что, хотя в течение старения имеется редукция уровней GAP43 в гиппокампе, однако эта структура сохраняет выраженный потенциал, компенсирующий этаноловую токсичность [8]. Представляют особый интерес нейромедиаторные сдвиги в результате потребления и изъятия алкоголя, а также в аспекте как толерантности, так и зависимости. Установлено, что алкогольная толерантность и зависимость нейрохимически разделимые процессы. Развитие толерантности сопровождается изменениями в мембранной структуре, которые, в свою очередь, изменяют функцию допаминергических рецепторов, граничащих с мембраной. С другой стороны, изменения в количестве холинергических рецепторов в определенных мозговых полях могут стать причиной физической зависимости в течение изъятия этанола [42]. Предварительное изучение с применением биохимических маркеров (sialic acid and 2deoxyribose) острого этанолового повреждения обнаружило, что толерантность, развитая хроническим потреблением этанола, может защитить нейроны  от «повреждающего» воздействия больших, острых доз. Однако такая гипотеза требовала доказательств того, что хроническое потребление не является повреждающим. С этой целью гистологически исследовали  некоторые отделы мозга зрелых крыс, которые произвольно принимали массивные дозы этанола ежедневно (порядка 11 до 18 г/кг) в течение 28 дней. Всеми использованными показателями (измерения толщины коры, гиппокампа и мозжечкового молекулярного слоя; а также  специфический подсчет клеток неокортекса и мозжечка) не было выявлено повреждения, в отличие от острых больших доз  [29].  Представляет интерес баланс мозговых моноаминов и право выбора потребления этанола. Результаты предполагают, что поведенческие изменения крыс, потребляющих этанол, не вызваны уровнями норадреналина, допамина или серотонина [32]. Изучения гиппокампальной формации показали, что после изъятия хронического алкогольного потребления усиливается этанолом вызванное уменьшение количества пирамидных нейронов и гранулярных клеток зубчатой извилины. У алкоголь потребляющих животных значительно уменьшена плотность ГАМКергических нейронов в зубчатой извилине. Изъятие алкоголя усугубляет ГАМКергический нейрональный убыток. Из использованных средств лишь пирацетам имел сильный положительный  эффект. Данное и предыдущие исследования указывают на то, что нейрональный убыток после хронической алкоголизации и изъятия изменяет как возбудительные, так и тормозные нейроны в зубчатой извилине, и что пирацетам в этих условиях может играть  протекторную роль [7]. Обнаружено, что введение этанола повышает уровни ГАМКергических  нейростероидов в  коре мозга и гиппокампе как у алкогольпредпочитающих (alcoholpreferring  sP), так и – непредпочитающих (nonpreferring  sNP) крыс. Однако повышение достигало различных уровней у sP, но не – sNP, то есть, этанол значительнеее повышает ГАМКергические нейростероиды у алкогольпредпочитающих крыс [4]. В последнее время установлено, что у плода, перенесшего пренатально алкогольную интоксикацию, наблюдаются изменения в обучении и памяти, что, надо полагать, связано  с поражением  гиппокампального поля СА3. Проливая свет на все еще недостаточно установленный механизм действия этанола в СА3 пирамидных нейронах неонатальных крыс, авторами было установлено, что имеет место длительная потенциация частоты спонтанных постсинаптических токов, опосредованных ГАМКА рецептором (ДПГАМКA). Полученные данные подкрепляют настоятельную рекомендацию исключения даже легкого питья  в течение беременности [45]. 

Дисфункция нейротрофинов. Изучены эффекты влияния хронического потребления этанола на нейротрофины и их рецепторы в гиппокампе и переднем мозге у крыс. Показано, что повреждение базального переднего мозга часто приводит к  дефицитам обучения и памяти. У людей и животных после длительного потребления этанола наблюдается мнемоническая дисфункция, сопровождаемая специфическими изменениями в синаптической трансмиссии между базальным передним мозгом и гиппокампом. Реципрокные нейрональные связи между этими областями мозга подвержены влиянию нейротрофических факторов. Хроническая обработка этанолом приводит к выраженному и селективному уменьшению нейротрофинов и их рецепторов  базального переднего мозга, что нарушает септогиппокампальные синаптические связи, холинергическую дифференциацию, и является причиной функциональных расстройств памяти и процессов обучения. [31]. Выявлено, что  нейротрофины и ростовые факторы влияют на  нейрональное развитие и  функцию  зрелого мозга в целом, а также участвуют в различных когнитивных процессах, относящихся к обучению и памяти. Очевидно функциональная толерантность к этанолу представляет адаптивное изменение в ЦНС. Результаты свидетельствуют, что при ежедневной интрацеребровентрикулярной инъекции некоторые нейротрофины после изъятия этанола могут модулировать нейроадаптацию к этанолу [39].

Влияние на допаминергические рецепторы. Ауторадиографически  получены эффекты хронического воздействия  этанола и его изъятия на связывание [3H] SCH23390 с D1 допаминовым рецептором. В качестве анализируемых полей мозга выступали зрительная кора (Laminae IIIIV and Lamina VI), поверхностный серый слой верхних четверохолмий и молекулярный слой зубчатой извилины гиппокампа. Обнаружено, что в гиппокампе и Laminae IIIIV не наблюдаются значительные изменения. В Lamina VI после изъятия этанола наблюдалось статистически значительное повышение уровня связывания. Поверхностный серый слой верхних четверохолмий также показал повышение уровня связывания между  изъятыми и этанол обработанными группами. Результаты доказывают, что некоторые структуры, вовлекаемые в зрительные функции, ответственны  за процессы адаптации к этанолу [14]. У животных, после изъятия хронического воздействия этанола, имеет место нарушение функции допаминергической системы. Автономный и поведенческий ответы на допаминергические агонисты были снижены как при стимуляции допамином, так и  допаминчувствительной аденилат циклазы полосатого тела. Более того, наблюдалось уменьшение способности нейролептиков стимулировать активность тирозин гидроксилазы в подкорке. Исследования показывают, что после изъятия этанола понижается чувствительность допаминергических рецепторов, с параллельным повышением  гипервозбудимости. Чувствительность к аденилат циклазе может быть восстановлена in vitro путем достижения физиологической концентрации этанола, что подтверждает зависимость этой системы от него. Авторы предполагают, что в основе механизма пониженной чувствительности аденилат циклазы, а возможно и других рецепторов опосредованных процессов, лежит неэффективное связывание между рецептором и ферментом как результат изменений в структуре нейрональной мембраны, вследствие воздействия этанола и его изъятия [23]. Другими авторами также показано, что у мышей изъятие, после хронического употребления этанола, приводит к понижению ответоспособности допаминчувствительной аденилат циклазы. Добавление этанола к тканевым гомогенатам in vitro из этанолизъятых животных, нормализует ответ аденилат циклазы к допамину. Очевидные различия не были выявлены между контрольными и этанолизъятыми животными при стимуляции аденилат циклазы натриевым раствором. Специфичность ответа  аденилат циклазы полосатого тела на стимуляцию допамином, в сравнении с другими трансмиттерами, не изменяется хроническим потреблением этанола. Хроническая обработка этанолом и изъятие также не влияло на специфическое связывание спироперидола в полосатом теле и мезолимбической областях. Предположено, что сниженный ответ аденилат циклазы к допамину у этанолизъятых животных является результатом пониженной эффективности связывания между участками допаминового рецептора и каталитическими единицами циклазы [41]. Эти исследования дают основание заключить, что хроническое потребление и изъятие этанола являются причиной нарушения связывания допаминового рецептора D1 в зрительной коре и гиппокампе (адаптация к этанолу), между допаминовым рецептором и тирозин гидроксилазой, между рецептором и энзимом (допамином и аденилатциклазой), и что уменьшение ответа аденилат циклазы к допамину приводит к функциональной зависимости к этанолу. 

Глутаматная нейротоксичность. Изучены влияния потребления этанола на высвобождение возбудительных аминокислот в гиппокампе в экспериментах in vitro. В СА1СА3 гиппокампальных полях этанолом вызваны различия  в высвобождени аспартата и глутамата [35]. Обнаружено повышение ГАМК и глутамата  в полосатом теле, гиппокампе. Обсуждается возможность объяснения патогенеза судорог после изъятия этанола и состояния «белой горячки» [9]. Показано, что вызванное у крыс под воздействием этанола гиппокампальное нейровоспаление может опосредоваться повышенным содержанием экстраклеточной концентрации глутамата, в то время как концентрации ГАМКа, таурина, а также метаболитов допамина и серотонина не подвергались изменениям. Данные предполагают, что под воздействием этанола повышенный уровень глутамата, в свою очередь, активирует фагоцитные клетки для высвобождения провоспалительных цитокинов и хемокинов [43]. Представляет интерес  состояние глутаматных рецепторов при нейротоксичности, вызванной изъятием алкоголя. Хроническое потребление этанола приводит к повышению NmethylDaspartate(NMDA) подтипа глутаматного рецептора в мозге мыши, что ассоциировалось  с судорогами,  которые могут быть ослаблены NMDAрецепторными антагонистами. При хронической экспозиции этанола (3 дня) гранулярные клетки мозжечка в первичной культуре также продуцируют повышение  количества NМDАрецепторов, приводящее к усилению восприимчивости к нейротоксичности, вызванной глутаматом. Антагонисты, действующие  на  NMDAрецепторы, могут блокировать экcайтотоксичность как в контрольных, так и в клетках, подверженных воздействию этанолу. Результаты дают основание для поиска средств, которые устранят судороги и нейрональное повреждение, вызванное изъятием этанола. Обработка ганглиозидом GM1 после острой (2 часа) и хронической экспозиции протектирует  гранулярные клетки против глутаматной экcайтотоксичности. Однако, механизм протекции может быть различным. Если острая обработка GM1 не сталкивается с первоначальным ответом к глутамату (повышение внутриклеточного Са2+), то хроническая обработка  обладает потенциалом предотвращения этанолом вызванного повышения количества NMDA рецепторов, что лежит в основе судорог изъятия и повышения чувствительности к экcайтотоксичности [19]. Наконец, в первичной культуре  в гранулярных клетках мозжечка, хронически подверженных воздействию этанола, повышается глутаматом вызванная нейротоксичность. Для подтверждения этой версии гранулярные клетки были инкубированы 3 дня в присутствии 100 мМ этанола или при его отсутствии. После удаления этанола клетки обрабатывались глутаматом и клеточная сохранность была оценена флюоресцентным методом. Этанолом обработанные клетки показали значительно повышенный цитотоксический ответ на глутамат. Обработка рецепторселективными антагонистами продемонстрировало, что цитотоксичность опосредована NMDAрецепторами. Вызванная глутаматом повышенная ранимость к цитотоксичности этанолом обработанных клеток может лежать в основе нейрональной дегенерации, наблюдаемой у животных и человека после хронического воздействия этанола и его изъятия. Кроме того, в гиппокампе от повышения содержания экстраклеточного глутамата имеет место нейровоспаление. Авторы также связывают судороги  после изъятия с повышением NMDAрецепторов, в качестве усиления глутаматной нейротоксичности в мозжечковых гранулярных клетках [26]. 

Важная роль отводится изменениям в уровнях NMDAрецепторов, в особенности в условиях пре и постнатального применения алкоголя родителями. Под воздействием этанола нарушается усвоение кальция. В первичной культуре выявлено предпочтительное торможение функции кальциевого канала,  управляемого рецептором NMDA[21].

Литературa

1. Сивухина Е.В., Должиков А.А., Веденьев Ю.И. Клиникоморфологический анализ и морфометрическое исследование крупноклеточных ядер гипоталамуса при алкогольной болезни. Актуальные проблемы образования и медицины: Сб. тр.  Курск, 2002;c. 7476.
2. Arango V., Underwood M.D., Pauler D.K. et al. Differential agerelated loss of pigmented locus coeruleus neurons in suicides, alcoholics, and alcoholic suicides .Alcohol Clin. Exp. Res.1996; 20( 7):p. 1141–1147
3. Bâ A., Seri B.V., Aka K.J., Glin L., Tako A. Comparative effects of developmental thiamine deficiencies and ethanol exposure on the morphometry of the CA3 pyramidal cells. Neurotoxicol Teratol. 1999; 21( 5): p.579586. 
4. Barbaccia M.L., Affricano D., Trabucchi M., Purdy R.H., Colombo G., Agabio R., Gessa G.L. Ethanol markedly increases "GABAergic" neurosteroids in alcoholpreferring rats. Eur J Pharmacol. 1999; 19:p.384(23):R12
5. Bhave S.V., Hoffman P.L. Ethanol promotes apoptosis in cerebellar granule cells by inhibiting the trophic effect of NMDA. J Neurochem.1997; 68(2): p.578586. 
6. Bhave S.V., Snell L.D., Tabakoff B., Hoffman P.L. Chronic ethanol exposure attenuates the antiapoptotic effect of NMDA in cerebellar granule neurons. J Neurochem. 2000;75 ( 3):p.10351044. 
7. CadeteLeite A., Brandão F., Andrade J.P., RibeirodaSilva A., PaulaBarbosa M.M. The GABAergic system of the dentate gyrus after withdrawal from chronic alcohol consumption: effects of intracerebral grafting and putative neuroprotective agents. Alcohol Alcohol. 1997;32  (4): p.471484. 
8. Casoli T., Di Stefano G., Gracciotti N., Fattoretti P., Solazzi M., BertoniFreddari C. Agerelated effects of moderate alcohol consumption on GAP43 levels in rat hippocampus.Mech Ageing Dev. 2001; 122 (15): p.17231738. 
9. Claus D., Kim J.S., Kornhuber M.E., Ahn Y.S. Effect of ethanol on the neurotransmitters glutamate and GABA. Arch Psychiatr Nervenkr. 1982; 232 ( 2): p.183189. 
10. Crews F.T., Collins M.A., Dlugos C. et al. Alcoholinduced neurodegeneration: when, where and why? Alcohol Clin. Exp. Res. 2004; 28( 2):p. 350–364.   
11. Fadda F., Rossetti Z.L. Chronic ethanol consumption: from neuroadaptation to neurodegeneration. Prog. Neurobiol.1998; 56(4):p.385–431.
12. Franke H., Kittner H., Berger P..Wirkner K., Schramek J. The reaction of astrocytes and neurons in the hippocampus of adult rats during chronic ethanol treatment and correlations to behavioral impairments.  Alcohol.1997; 14(5):p. 445–454.
13. Gershteĭn L.M., Nikol'skaia K.A., Savonenko A.V. The morphochemical characteristics of the neurons of the sensorimotor cortex and neostriatum in rats with differing degrees of alcohol preference. Fiziol Zh Im I M Sechenova. 1995; 81 (3): p.9096. 
14. GilMartín E., FernándezBriera A., FernándezLópez A., Calvo P. Effect of chronic treatment with ethanol and withdrawal of ethanol on binding of [3H]SCH23390 to D1 dopamine receptor in rat visual cortex and hippocampus. An autoradiographic study. Neuropharmacology. 1994; 33 (10): p.12031209. 
15. Halliday G., Baker K., Harper C. Serotonin and alcoholrelated brain damage. Metab. Brain Dis.1995;10( 1):p. 25–30.
16. Harper C. G. The neuropathology of alcoholspecific brain damage, or does alcohol damage the brain? J. Neuropathol. Exp. Neurol.1998; 57(2):p. 101–110. 
17. Harper C.G., Kril J.J., Daly J. /W.A. Hunt, S.J. Nixon (eds.) AlcoholInduced Brain Damage. NIIAAA Research Monograph. 1993; 22:p. 39–70.
18. Hoffman P.L. Glutamate receptors in alcohol withdrawalinduced neurotoxicity. Metab Brain Dis. 1995; 10 (1): p.7379.
19. Hoffman P.L., Iorio K.R., Snell L.D., Tabakoff B. Attenuation of glutamateinduced neurotoxicity in chronically ethanolexposed cerebellar granule cells by NMDA receptor antagonists and ganglioside GM1. Alcohol Clin Exp Res. 1995; 19 (3):p.721726.
20. Hoffman P.L., Rabe C.S., Grant K.A., Valverius P., Hudspith M., Tabakoff B. Ethanol and the NMDA receptor.Alcohol. 1990; 7 (3):p.229231. 
21. Hoffman P.L., Rabe C.S., Moses F., Tabakoff B. NmethylDaspartate receptors and ethanol: inhibition of calcium flux and cyclic GMP production.J Neurochem. 1989; 52(6): p.19371940. 
22. Hoffman P.L., Snell L.D., Bhave S.V., Tabakoff B. . Ethanol inhibition of NMDA receptor function in primary cultures of rat cerebellar granule cells and cerebral cortical cells. Alcohol Alcohol Suppl. 1994; 2:p.199204 
23. Hoffman P.L., Tabakoff B. Modification of dopamine receptormediated processes after chronic ethanol intoxication: a possible mechanism. Adv Exp Med Biol. 1980; 126: p.2142. 
24. Hoffman P.L., Tabakoff B. The role of the NMDA receptor in ethanol withdrawal. EXS. 1994; 71:p.6170. 
25. Hoffman P.L., Urwyler S., Tabakoff B. Alterations in opiate receptor function after chronic ethanol exposure. J Pharmacol Exp Ther. 1982;222 (1): p.182189
26. Iorio K.R, Reinlib L., Tabakoff B., Hoffman P.L.) Chronic exposure of cerebellar granule cells to ethanol results in increased NMDA receptor function. Mol Pharmacol. 1992; 41:p.1142–1148
27. Irle E., Markowitsch H.J. Widespread neuroanatomical damage and learning deficits following chronic alcohol consumption or vitaminB1 (thiamine) deficiency in rats. Behav Brain Res. 1983; 9 (3): p.277294. 
28. Khatami S., Hoffman P.L., Shibuya T., Salafsky B. Selective effects of ethanol on opiate receptor subtypes in brain.  Neuropharmacology. 1987; 26 (10): p.15031507. 
29. Klemm W.R. Ethanol tolerance: evidence of "protective" effects on brains of adult rats. J Neurosci Res. 1978; 3 (56): p.353358. 
30. Lukoyanov N.V., Brandão F., CadeteLeite A., Madeira M.D., PaulaBarbosa M.M. Synaptic reorganization in the hippocampal formation of alcoholfed rats may compensate for functional deficits related to neuronal loss. Alcohol. 2000; 20 (2): p.139148. 
31. Miller R., King M.A., Heaton M.B., Walker D.W. The effects of chronic ethanol consumption on neurotrophins and their receptors in the rat hippocampus and basal forebrain.Brain Res. 2002; 950 (12): p.137147. 
32. Richardson J.S., Novakovski D.M. Brain monoamines and free choice ethanol consumption in rats. Drug Alcohol Depend. 1978; 3 (4): p.253264. 
33. SamudioRuiz S.L., Allan A.M., Sheema S., Caldwell K.K. Hippocampal NmethylDaspartate receptor subunit expression profiles in a mouse model of prenatal alcohol exposure.Alcohol Clin Exp Res. 2010; 34 (2): p.342353.
34. Self R.L., Smith K.J., Mulholland P.J., Prendergast M.A. Ethanol exposure and withdrawal sensitizes the rat hippocampal CA1 pyramidal cell region to betaamyloid (2535)induced cytotoxicity: NMDA receptor involvement. Alcohol Clin Exp Res. 2005; 29 (11):  p.20632069. 
35. Sepúlveda C., Bustos G., Gysling K., Seguel M., Labarca R.  Effects of in vitro ethanol and chronic ethanol consumption on the release of excitatory amino acids in the rat hippocampus. Brain Res. 1995; 674 (1):  p.104106.
36. Snell L.D., Bhave S.V., Tabakoff B., Hoffman P.L. Chronic ethanol exposure delays the 'developmental switch' of the NMDA receptor 2A and 2B subunits in cultured cerebellar granule neurons. J Neurochem. 2001; 78 (2): p.396405. 
37. Snell L.D., Iorio K.R., Tabakoff B., Hoffman P.L. Protein kinase C activation attenuates NmethylDaspartateinduced increases in intracellular calcium in cerebellar granule cells. J Neurochem.1994;62(5): p.17831789. 
38. Snell L.D., Tabakoff B., Hoffman P.L. Involvement of protein kinase C in ethanolinduced inhibition of NMDA receptor function in cerebellar granule cells.Alcohol Clin Exp Res.1994;18(1): p.8185. 
39. Szabò G., Hoffman P.L. Brainderived neurotrophic factor, neurotrophin3 and neurotrophin4/5 maintain functional tolerance to ethanol. Eur J Pharmacol.1995;287(1): p.3541. 
40. Tabakoff B., Hoffman P.L. Alcohol interactions with brain opiate receptors.// Life Sci., 1983, V.32, № 3, p.197204.
41. Tabakoff B., Hoffman P.L. Development of functional dependence on ethanol in dopaminergic systems.  J Pharmacol Exp Ther.1979; 208(2): p.216222. 
42. Tabakoff B., Melchior C., Urwyler S., Hoffman P.L.Alterations in neurotransmitter function during the development of ethanol tolerance and dependence.// Acta Psychiatr Scand Suppl., 1980, V.286, p.153160. 
43. Ward R.J., Colivicchi M.A., Allen R., Schol F., Lallemand F., de Witte P., Ballini C., Corte L.D., Dexter D.J. Neuroinflammation induced in the hippocampus of 'binge drinking' rats may be mediated by elevated extracellular glutamate content.// Neurochem., 2009,V.111, № 5, p.11191128.
44. Zahr N.M., Mayer D., Rohlfing T., Hasak M.P., Hsu O., Vinco S., Orduna J., Luong R., Sullivan E.V., Pfefferbaum A. Brain injury and recovery following binge ethanol: evidence from in vivo magnetic resonance spectroscopy. Biol Psychiatry. 2010; 67(9): p.846854. 
45. Zucca S., Valenzuela C.F. Low concentrations of alcohol inhibit BDNFdependent GABAergic plasticity via Ltype Ca2+ channel inhibition in developing CA3 hippocampal pyramidal neurons. J Neurosci. 2010;30(19): p.67766781.

Вопросы, ответы, комментарии