Ատորվաստատինի արդյունավետության և անվտանգության գնահատումը

Բանալի բառեր. կանխարգելում, սրտի իշեմիկ հիվանդություն, ստատիններ, հակալիպիդեմիկ բուժում, ատորվաստատին

Սիրտ-անոթային հիվանդությունների (ՍԱՀ) կանխարգելման հրատապության խնդիրը, մահացության և հաշմանդամության բարձր ելքի և ինտենսիվ բուժօգնության թանկարժեք լինելու պատճառով, ներկայումս բավական արդիական է, քանի որ աշխարհում ՍԱՀ-ները մահացության հիմնական պատճառներն են (23,9%) [1]:

Այս ամենի հետ մեկտեղ շարունակում են կուտակվել ապացույցներ այն մասին, որ ՍԱՀ մեծ մասը ենթակա է կանխարգելման: Ընդ որում, երկարամյա հետազոտությունների արդյունքները ցույց են տվել, որ այն անհատները, որոնք ունեն ռիսկի գործոնների ցածր աստիճան, ավելի երկարակյաց են, և նրանց շրջանում ՍԱՀ հիվանդացությունն ու մահացությունն ավելի փոքր են [2, 3]: Հատկանշական է այն, որ ՍԱՀ կարող է միաժամանակ պայմանավորվել ռիսկի մի քանի գործոններով, որոնք իրենց հերթին` փոխներգործել բազմապատիկ ձևով [4]:

Արյան պլազմայում խոլեստերինի և հատկապես ցածր խտության լիպոպրոտեինների (ՑԽԼ) բարձր մակարդակը համարվում է սիրտ-անոթային հիվանդությունների ռիսկի գլխավոր գործոններից մեկը, որը ՍԱՀ ընդհանուր ռիսկի հետ հարաբերվում է մյուս ռիսկի գործոններից անկախ [5, 6]: Դեռևս 80-ականներին իրականացված համաճարակաբանական հետազոտությունների արդյունքները փաստել են, որ ընդհանուր խոլեստերինի մակարդակի նույնիսկ 1% իջեցումը բերում է սրտի իշեմիկ հիվանդության (ՍԻՀ) ռիսկի և սիրտ-անոթային հիվանդություններից մահացության 1,5-3,0% նվազման [7, 8]:

Այդ ամենի հետ մեկտեղ, ուշադրության է արժանի այն փաստը, որ շատ բժիշկներ դեռևս անբավարար ուշադրություն են դարձնում ռիսկի այդ կարևոր գործոնին [9, 10]: Այնուամենայնիվ, լիպիդային փոխանակության կարգավորման նկատմամբ նման ՙանուշադրությունը՚ հիմնավորված չէ և հատկապես այն դեպքում, երբ ապացուցողական հենք ունեցող բազմաթիվ կլինիկական հետազոտություններով hաստատված է, որ հակալիպիդեմիկ բուժման շնորհիվ հավաստիորեն նվազում են սիրտ-անոթային հիվանդացությունն ու մահացությունը: Ապացուցված է նաև, որ հակալիպիդեմիկ դեղերի շարքում ստատինները ամենաարդյունավետն են և անվտանգը [11, 12]:

Հատկանշական է, որ պլազմայում լիպիդների պարունակության վրա հզոր ազդեցությունից բացի, ստատինները ներգործում են նաև բջջային մի շարք այլ ուղիների վրա, որոնք պայմանավորում են ստատինների ոչ լիպիդային կամ պլեյոտրոպ ազդեցությունը: Դա խիստ կարևոր է ինչպես ՍԱՀ, այնպես էլ մի շարք այլ հիվանդությունների (ուռուցքներ, օստեոպորոզ, դեմենցիա) բուժման արդյունավետության գործում: Ընդ որում, ստատինների հիպոլիպիդեմիկ ազդեցությունն ամբողջությամբ դրսևորվում է մի քանի շաբաթվա ընթացքում, այն դեպքում, երբ պլեյոտրոպ ազդեցությունը զարգանում է շատ ավելի արագ (ժամերից մինչև օրեր) [13]: Ներկայումս արդեն ավարտված են ստատինների արդյունավետությունը հաստատող մի քանի տասնյակ կլինիկական հետազոտություններ, որոնց շարքերը տարեցտարի համալրվում են նորանոր հետազոտություններով [14, 15]: 

Չնայած ստատինների վերոհիշյալ բարձր արդյունավետությանը և ամբողջ աշխարհում նրանց լայն կիրառությանը, այդ դեղամիջոցները Հայաստանում դեռևս լիարժեք կիրառություն չեն գտել: Կարևոր հանգամանք է նաև այն փաստը, որ ստատինների անվտանգությունը մանրամասն ուսումնասիրվել է տարբեր երկրների դեղորայքային քաղաքականությամբ զբաղվող գործակալությունների (FDA, EMEA և այլն), ինչպես նաև ստատիններ արտադրող համաշխարհային դեղագործական ձեռնարկությունների կողմից: Միանշանակ հաստատվել է, որ ստատինների տոքսիկությունը ոչ մի կերպ չի գերազանցում այլ դեղաբանական խմբերին, մասնավորապես հեպատոտոքսիկությունն ու ռաբդոմիոլիզը: Ըստ FDA-ի, 10000 մարդ-տարի հաշվարկով ատորվաստատինի, պրավաստատինի կամ սիմվաստատինի դեպքում ռաբդոմիոլիզի դեպքերի թիվը կազմում է 0,44: Պարզվել է նաև, որ մեկ տարվա ընթացքում ստատինով բուժված 22727 հիվանդից ընդամենը մեկ հիվանդի մոտ է հայտնաբերվում ռաբդոմիոլիզ [16]:

Նպատակը

Գնահատել ատորվաստատինի (Atoris® KRKA) արդյունավետությունը, տանելիությունն ու անվտանգությունը ՍԻՀ առաջնային և երկրորդային կանխարգելման ժամանակ:

Մեթոդները

Սույն աշխատանքը բազմակենտրոն, առաջընթաց կլինիկական հետազոտություն է, որն իրականացվել է 2010թ. ապրիլ-հոկտեմբեր ամիսների ընթացքում: Հետազոտության մեջ ներառվել են այն անձինք, որոնց մոտ գրանցվել է առաջնային հիպերլիպիդեմիա (IIa և Iib տիպի), ներառյալ պոլիգեն հիպերխոլեստերինեմիան, հետերոզիգոտ կամ հոմոզիգոտ ընտանեկան հիպերխոլեստերինեմիան, խառը հիպերլիպիդեմիան: Մասնակիցները հետազոտությունից առաջ չեն ստացել որևէ հակալիպիդեմիկ դեղորայք, պահպանել են հիպոլիպիդեմիկ սննդակարգ և ներառվել են հետազոտության մեջ ստատինային բուժման ցուցման դեպքում: Հետազոտության մասնակցության բացառման չափանիշներ են եղել կիրառվող դեղամիջոցի կամ նրա բաղադրիչների հանդեպ գերզգայունությունը, լյարդի ակտիվ հիվանդությունները, ամինոտրանսֆերազաների բարձր մակարդակը, մկանային համակարգի հիվանդությունները, հղիությունը և լակտացիան: Հետազոտության ընթացքում բացառվել է հիպոլիպիդեմիկ այլ դեղամիջոցների ընդունումը:

Հետազոտությանը մասնակցել են 70 անձինք, որոնց, ըստ արյան շիճուկում լիպիդային փոխանակության ցուցանիշների, տրվել է 10 մգ կամ 20 մգ ատորվաստատին, 12 շաբաթ ընդունելու համար: Ընդհանուր խոլեստերինի (ԸԽ), ցածր խտության լիպոպրոտեինների (ՑԽԼ), բարձր խտության լիպոպրոտեինների (ԲԽԼ) և եռգլիցերիդների (ԵԳ) մակարդակների կրկնակի որոշումն իրականացվել է դեղամիջոցի ընդունման առաջին օրվանից հաշված` համապատասխանաբար վեց և տասներկու շաբաթ անց:

Հետազոտության 6-րդ շաբաթում գնահատվել է դեղամիջոցի ազդեցությունը ԸԽ, ՑԽԼ, ԲԽԼ, ԵԳ ցուցանիշների վրա, անհրաժեշտության դեպքում դեղաչափը տիտրվել է: Նույն ժամանակ գնահատվել է նաև ամինոտրանսֆերազաների մակարդակը ելքայինի հետ համեմատած: Վերջնական արդյունքները գնահատվել են 12-րդ շաբաթվա վերջում:

Հետազոտության արդյունքների գնահատման նպատակով ընդունված ԸԽ, ՑԽԼ, ԲԽԼ և ԵԳ թիրախային մակարդակներն առաջնային և երկրորդային կանխարգելման դեպքում ներկայացված են աղյուսակ 1-ում:

Աղյուսակ 1 ԸԽ, ՑԽԼ, ԲԽԼ և ԵԳ առաջնային և 

երկրորդային կանխարգելման թիրախային

ցուցանիշները

Բուժման արդյունքը գնահատվել է որպես.

• «բարձր արդյունավետություն», եթե ՑԽԼ մակարդակն առաջնային կամ երկրորդային կանխարգելման դեպքում հասել է թիրախային մակարդակներին,

• «արդյունավետ», երբ ՑԽԼ մակարդակը ելքայինից իջել է նվազագույնը 10%-ով:

Կենսաքիմիական հետազոտությունները կատարվել են «COBAS C111» (Roche Diagnostics) լաբորատոր սարքավորմամբ, վիճակագրական վերլուծությունները` SPSS v14.0 ծրագրով, անցկացվել են Փիրսոնի և Սփիրմենի կորելացիոն վերլուծություններ, միջինների համեմատություններն իրականացվել են Սթյուդենտի t-թեսթի կիրառմամբ: Բոլոր հաշվարկները կատարվել են 95%-անոց հավաստիության միջակայքում (ՀՄ): Վերլուծությունները վիճակագրորեն հավաստի են ընդունվել p

Արդյունքները

Վերլուծություններն իրականացվել են 62 մասնակիցների (88,6%) տվյալների հիման վրա: Կողմնակի ազդեցությունների պատճառով 3 անձի մասնակցությունը հետագա հետազոտությանը դադարեցվել է (4,3%` ՀՄ 1,5-11,9%), նրանցից երկուսի մոտ (2,9%` ՀՄ 0,8-9,8%) եղել է գլխացավ, իսկ մեկի մոտ (1,4%` ՀՄ 0,3-7,7%)` լուծ: Երեք մասնակիցների մոտ (4,3%` ՀՄ 1,5-11,9%) նկատվել է դեղամիջոցի ընդունման հանդեպ ցածր հակվածություն, մեկի մոտ (1,4%` ՀՄ 0,3-7,7%) արձանագրվել է լիպիդների մակարդակի կտրուկ նվազում և մեկի մոտ հետազոտման ընթացքում զարգացել է սրտամկանի սուր ինֆարկտ (1,4%` ՀՄ 0,3-7,7%), որոնք նույնպես չեն շարունակել հետագա հետազոտությանը:

Հետազոտությանը մասնակցած անձանց (n=62) միջին տարիքը կազմել է 58,9±8,5 տարի, որոնցից 22-ի (35,5%) մոտ իրականացվել է առաջնային, 40-ի (64,5%) մոտ` երկրորդային կանխագելում: Մասնակիցներից 23-ը (37,5%) եղել են արական սեռի ներկայացուցիչներ: 

Ընդհանուր խոլեստերինի, ՑԽԼ, ԲԽԼ և ԵԳ ելքային միջինացված ցուցանիշները ներկայացված են աղյուսակ 2-ում:

Աղյուսակ 2 Հետազոտության խմբի լիպիդային փոխանակության

ելքային ցուցանիշների վիճակագրությունը

Առաջին փուլում իրականացվել են հետազոտվողների սեռատարիքային բաշխվածության վերլուծություն և հետազոտման ենթակա ցուցանիշների հետ փոխկապվածության ուսումնասիրություն: ԸԽ, ՑԽԼ, ԲԽԼ և ԵԳ ցուցանիշների և տարիքի միջև փոխկապված օրինաչափություններ չեն հայտնաբերվել: Տարբերություններ չեն հայտնաբերվել նաև կանանց և տղամարդկանց ցուցանիշների միջև, բացառությամբ ԲԽԼ-ի, որի ժամանակ կանանց մոտ դիտվել է նշված ցուցանիշների հավաստի բարձր մակարդակ (p

Ամինոտրանսֆերազաների ¥ԱԼՏ, ԱՍՏ¤ մեկնարկային ցուցանիշների հետազոտությամբ արձանագրվել է ԱԼՏ ցուցանիշների ուղիղ կորելացիոն կապ ԸԽ և ՑԽԼ հետ (համապատասխանաբար` p=0,04 և p=0,02), ինչը բացակայում է ԱՍՏ պարագայում: Առկա է նաև հակադարձ կապ մի կողմից ԱԼՏ և ԱՍՏ ցուցանիշների, մյուս կողմից` տարիքի միջև (համապատասխանաբար` p

Նկ. 1. ԸԽ, ՑԽԼ, ԲԽԼ և ԵԳ միջին ցուցանիշներն ըստ հետազոտության փուլերի

Հետազոտությունը սկսելուց 6 շաբաթ հետո 20 մգ դեղամիջոց ընդունող երկու մասնակիցների և 10 մգ ստացող 5 մասնակիցների համար դեղաչափերը կրկնապատկվել են, իսկ մեկ մասնակցի համար 20 մգ փոխարինվել է 10 մգ-ով` լիպիդային ցուցանիշների թիրախային մակարդակի հասնելու հետ կապված:

Հետազոտության երկրորդ փուլում մասնակիցների արյան շիճուկի ԸԽ միջին ցուցանիշները հավաստի (p

Ընդհանուր խոլեստերինի, ՑԽԼ, ԲԽԼ և ԵԳ միջին ցուցանիշների փոփոխությունների գրաֆիկական պատկերը 6 և 12 շաբաթ հետո ներկայացված է նկար 1-ում:

Առաջնային կանխարգելման դեպքում 59,1% (ՀՄ 38,7-76,7%) մասնակիցների մոտ դիտվել է «բարձր արդյունավետություն» (թիրախային ՑԽԼ£ 3,0 մմոլ/լ), երկրորդային կանխարգելման (թիրախային ՑԽԼ: 2,5 մմոլ/լ) ժամանակ` 50,0%-ի (ՀՄ 35,2-64,8%) մոտ: 

«Արդյունավետ» ազդեցություն գնահատվել է մասնակիցների 100%-ի մոտ (ոչ թիրախային, սակայն ՑԽԼ մակարդակի իջեցում մեկնարկային ցուցանիշից նվազագույնը 10%-ով) առաջնային, 97,5%-ի (ՀՄ 87,1-99,6%) մոտ` երկրորդային կանխարգելման դեպքում: 

Ընդհանուր առմամբ բուժման արդյունավետությունը հետազոտվող խմբում կազմել է 98,4% (ՀՄ 91,4-99,7%) (աղյուսակ 3):

Աղյուսակ 3 Ատորվաստատինի (Atoris® KRKA) արդյունավետությունը` արտահայտված տոկոսներով, ըստ հիպերխոլեստերինեմիայի առաջնային և երկրորդային կանխարգելման թիրախային մակարդակների

Նկ. 2 և 3. ԱԼՏ և ԱՍՏ ցուցանիշների տարբերության և տարիքի կապը

Ատորվաստատինի անվտանգության գնահատումն իրականացվել է կողմնակի ազդեցությունների և ամինոտրանսֆերազաների մակարդակի հսկողությամբ: Դեղամիջոցի կիրառման արդյունքում ամինոտրանսֆերազաների քանակի վիճակագրորեն հավաստի փոփոխություններ չեն արձանագրվել: 12-շաբաթյա բուժման արդյունքում դիտարկվել է ԱԼՏ միջին ցուցանիշի աճ ընդամենը 0,70±12,65, իսկ ԱՍՏ միջին ցուցանիշի նվազում` 0,26±6,03 Մ/լ-ով (երկու դեպքում էլ տարբերությունները հավաստի չեն): 

Ամինոտրանսֆերազաների փոփոխություններն ուսումնասիրվել են նաև ըստ սեռի և կանխարգելման բնույթի (առաջնային կամ երկրորդային): Այս դեպքում նույնպես վիճակագրորեն հավաստի փոփոխություններ չեն դիտվել, սակայն նկատվել են որոշակի միտումներ: Այսպես, առաջնային կանխարգելման պարագայում նկատվել է ԱԼՏ և ԱՍՏ ցուցանիշների նվազման, իսկ երկրորդային կանխարգելման դեպքում` աճի միտում:

Հատկանշական է, որ ԱԼՏ և ԱՍՏ ցուցանիշների 12-շաբաթյա D տարբերությունները հակադարձորեն փոխկապակցված են տարիքի ավելացման հետ (համապատասխանաբար` p=0,02 և p=0,005) (նկ. 2 և 3):

Այսպիսով, ելնելով հետազոտության արդյունքներից կարելի է փաստել, որ ատորվաստատինի 12-շաբաթյա կիրառմամբ.

• հավաստիորեն նվազել են ընդհանուր խոլեստերինի, ցածր խտության լիպոպրոտեինների և եռգլիցերիդների մակարդակները,
• ցածր խտության լիպոպրոտեինների մակարդակը մասնակիցների առավել քան կեսի մոտ իջել է մինչև թիրախային մակարդակը: 

Արձանագրվել են հակալիպիդեմիկ բուժման բարձր արդյունավետություն և անվտանգություն: 

Գրականության ցանկ

1. Leading Causes of Mortality Throughout the World. The World Health Organization (WHO): the World Health Report, 2003.
2. Smith S., Blair S., Bonow R. et al. AHA/ACC Scientific Statement: AHA/ACC guidelines for preventing heart attack and death in patients with atherosclerotic cardiovascular disease: 2001 update: a statement for healthcare professionals from the American Heart Association and the American College of Cardiology. Circulation 2001;104:1577-9. 
3. Rosengren A., Dotevall A., Eriksson H. et al. Optimal risk factors in the population: prognosis, prevalence, and secular trends; data from Goteborg population studies. Eur Heart J. 2001;22:136-44.
4. Kannel W. In: Genest J. et al (eds). Hypertension: Physiopathology and Treatment. New York, NY: McGraw-Hill Book. 1979;888-910.
5. Spart K. Reducing the Risk of Coronary Heart Disease via Lipid Reduction. JAOA 2004;Suppl.7:104(9):S9-S13.
6. Executive Summary of The Third Report of The National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, And Treatment of High Blood Cholesterol In Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA 2001;285(19):2486-97.
7. Castelli W. Epidemiology of coronary heart disease: the Framingham study. Am J Med 1984;76:4-12. 
8. Stamler J., Wentworth D., Neaton J. Is relationship between serum cholesterol and risk of premature death from coronary heart disease continuous and graded? Findings in 356,222 primary screenees of the Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT). JAMA 1986;256:2823-8.
9. Nieto F., Alonso J., Chambless L. et al. Population awareness and control of hypertension and hypercholesterolemia. The Atherosclerosis Risk in Communities study. Arch. Intern. Med. 1995;155(7):677-84.
10. LaRosa J.H, LaRosa J.C. Enhancing drug complience in lipid-lowering treatment. Arch. Fam. Med. 2000;9:1169-75. 
11. Castelli W. Epidemiology of coronary heart disease: the Framingham study. Am. J. Med. 1984;76:4-12. 
12. Pasternak R., Smith S., Bairey-Merz C. et al. ACC/AHA/NHLBI Clinical Advisory on the Use and Safety of Statins. Circulation 2002;106:1024-8.
13. Robinson J., Smith B., Maheshwari N., Schrott H. Pleiotropic effects of statins: benefit beyond cholesterol reduction? A meta-regression analysis. Journal of American College of Cardiology 2005;46(10):1855-62.
14. Cholesterols and statins. Bandolier Extra. Evidence-based health care. April 2004. www.ebandolier.com
15. Edwards J., Moore R. Statins in hypercholesterolaemia: A dose-specific meta-analysis of lipid changes in randomised, double blind trials. BMC Family Practice 2003;4:18.
16. Graham D., Staffa J., Shatin D. et al. Incidence of hospitalized rhabdomyolysis in patients treated with lipid-lowering drugs. JAMA 2004;292(21):2585-90.

Հարցեր, պատասխաններ, մեկնաբանություններ