Իշեմիկ պրեկոնդիցիայի պաշտպանիչ նշանակությունը սրտամկանի համար

Բանալի բառեր. իշեմիա, հիբերնացիա, սթանինգ, պրեկոնդիցիա, մետաբոլիզմ, էներգոապահովում, կենսունակություն

Սրտամկանի իշեմիան հանդիսանում է սրտային անբավարարության զարգացման հիմնական պատճառը, սակայն մինչև այսօր դեռևս գոյություն չունի իշեմիայի համընդհանուր բնորոշում, ինչը թերևս պայմանավորված է վերջինիս ֆիզիոլոգիական և բիոքիմիական բնորոշիչների տարբերությամբ: Այնուամենայնիվ անտարակուսելի է, որ սրտամկանի իշեմիկ հատվածը հանգեցնում է նրա սիստոլիկ և դիաստոլիկ ֆունկցիաների խանգարման:

Սրտամկանի իշեմիկ դիսֆունկցիայի ժամանակակից պատկերացումների հիմքը դրվել է 1982-1984 թվականներին E. Braunwald-ի և R. Kloner-ի կողմից: Նրանք ուսումնասիրել են շան սրտի ֆունկցիոնալ վիճակը կորոնար անոթներից մեկի վրա անոթակապ տեղադրելուց և այն հեռացնելուց հետո, ինչի արդյունքում ակնհայտ է դարձել, որ ռեպերֆուզիայի ենթարկված սրտամկանը ֆունկցիոնալ տեսակետից անլիարժեք է: Հարկ է նշել, որ այս դիտարկումը վերաբերում է 20 րոպե և ավելի պակաս տևող իշեմիային, քանի որ ավելի երկարատև իշեմիան հանգեցնում է անդարձելի փոփոխությունների: Կատարված փորձը ցույց է տվել, որ 20 րոպեից պակաս տևող իշեմիայից հետո սրտամկանի ֆունկցիոնալ ստատուսի վերականգնումը տեղի է ունենում դանդաղ, երբեմն նույնիսկ տևում է մոտ մեկ շաբաթ: Հետազոտությունը ցույց տվեց, որ վերականգնման երկարատև շրջանը պայմանավորված է կարդիոմիոցիտներում ԱԵՖ-ի սկզբնական մակարդակը վերականգնելու անհրաժեշտությամբ: Սրտամկանի բջիջներում ԱԵՖ-ի մակարդակն ընկնում է իշեմիա-ռեպերֆուզիա փուլերն անցնելուց հետո` պայմանավորված ադենոզինի մակարդակի կտրուկ իջեցմամբ, վերջինիս բջիջներից դուրս գալու հետևանքով: Այսպիսով հեղինակները եզրակացրեցին, որ իշեմիայի կարճատև շրջանը կարող է stun (խլացնել կամ շշմեցնել) սիրտը, բայց ոչ թե սպանել նրան:

Այսպիսով խլացած կամ շշմեցված սրտամկանը (stunned myocardium) իրենից ներ-կայացնում է միոկարդի երկարատև հետիշեմիկ կծկողական դիսֆունկցիա, որը զարգանում է ռեպերֆուզիայից հետո: Իշեմիայի ենթարկված հատվածի ռեպերֆուզիայի ժամանակ թթվածնի հոսքի ազդեցությամբ տեղի է ունենում մետաբոլիկ փոփոխությունների մի ամբողջ կասկադ, որը հանգեցնում է կարդիոմիոցիտների կառուցվածքային և ֆունկցիոնալ վնասման: Հետիշեմիկ ռեպերֆուզիայի վնասող գործոններից մեկը հանդիսանում է մի շարք բջջային ռեակցիաների ակտիվացումը, որը բերում է պերօքսիդային օքսիդացման տոքսիկ պրոդուկտների առաջացման: Իշեմիայի և ռեպերֆուզիայի ընթացքում սրտամկանում առաջանում են ազատ ռադիկալների տարբեր աղբյուրներ, որոնցից կարևոր նշանակություն ունեն ակտիվացված պոլիմորֆ բջջային լեյկոցիտները:

Իշեմիզացված սրտամկանում հայտնաբերվում են լեյկոտրիենների տիպի գործոններ, որոնց ազդեցությամբ սրտամկանի անոթային հունում կուտակվում են ակտիվացված նեյտրոֆիլներ: Աորտոկորոնար շունտավորման ժամանակ ռեպերֆուզիայի ենթարկված սրտամկանում լեյկոցիտների ակումուլյացիան որոշվել է կորոնար սինուսից վերցված արյան հետազոտությամբ, որում պերիֆերիկ արյան համեմատությամբ ընկած էր նեյտրոֆիլների քանակը` ի հաշիվ իշեմիզացված սրտամկանում նրանց շատացման:

Նեյտրոֆիլների վնասող ազդեցությունը պայմանավորված է ինչպես նրանց կողմից արտադրվող պրոտեոլիտիկ ֆերմենտների անմիջական տոքսիկ ազդեցությամբ, այնպես էլ միկրոցիրկուլյատոր հունի բլոկադայով` միկրոանոթների էնդոթելում լեյկոցիտների և թրոմբոցիտների ադհեզիայի պատճառով: Սրտամկանի իշեմիկ դիսֆունկցիան 1985թ.-ին նկարագրվեց նաև S. Rahimtoola-ի կողմից: Փորձի ընթացքում շների մոտ առաջացնում էին արհեստական երկարատև արյան հոսքի իջեցում` անոթներից մեկը նեղացնելով 10%-ով: Ընդ որում, սրտամկանի համապատասխան հատվածի կծկողականությունը կամ կտրուկ ընկնում էր, կամ ընդհանրապես բացակայում էր, սակայն սրտամկանը չէր մեռուկանում և նրա կծկողականությունը կարող էր վերականգնվել ադեկվատ արյունամատակարարման դեպքում: Սրտի իշեմիկ դիսֆունկցիայի այս ձևը հեղինակն անվանեց hibernating myocardium, քնած սրտամկան: Սրտամկանի հիբերնացիան, քնած սրտամկանը բնութագրվում է հանգստի վիճակում ձախ փորոքի ֆունկցիայի կայուն, մշտական խանգարմամբ, որն առաջանում է նվազած կորոնար արյունահոսքի հետևանքով: Հիբերնացիա տերմինը վերցված է կենդանաբանությունից և նշանակում է կենդանու օրգանիզմում էներգոծախսի ադապտացիան էներգոմատակարարմանը, գոյատևում անբարենպաստ պայմաններում: Այսպիսով, հիբերնացիայի ժամանակ առաջացած կառուցվածքային փոփոխությունները գնահատելու համար անորոշ է այն հարցը, թե արդյոք հիբերնացիան պետք է համարել դեգեներատիվ, թե ադապտատիվ պրոցես:

Ինչևէ, տիպիկ դեգեներատիվ փոփոխություններ, ինչպիսին են ցիտոպլազմայի վակուոլիզացիան, ցիտոզոլի այտուցը, միտոքոնդրիումների ուռճեցումը, թաղանթների պատռվածքը և ներբջջային լիպիդների կուտակումը` չեն դիտվում: Միևնույն ժամանակ կարդիոմիոցիտներում առաջանում են այնպիսի փոփոխություններ, ինչպիսին են կծկողական տարրերի անհետացումը, գլիկոգենի կուտակումը, հատիկավոր էնդոպլազմատիկ ցանցի հիպերպլազիան և կորիզի քրոմատինի հոմոգեն վերաբաշխումը, ինչը որոշ հեղինակներ համարում են բջջի դեդիֆերենցիացիայի դրսևորում: Սրտամկանի հիբերնացիայի նման կառուցվածք ունեն էմբրիոնալ կարդիոմիոցիտները և հետինֆարկտային սպիների հարակից բջիջները:

Հիբերնացիայի ժամանակ նվազում է կծկողական սպիտակուցների սինթեզը, փոփոխվում է հիմնական էներգետիկ սուբստրատ հանդիսացող գլյուկոզայի նյութափոխանակությունը, ինչը բերում է ներբջջային գլիկոգենի կուտակման:

Հիբերնացիայի ժամանակ տեղի է ունենում թթվածնի տեղային օգտագործման նվազում` ի պատասխան իշեմիայի կրկնվող էպիզոդների: Ներկայումս գոյություն ունի տեսակետ, որ հիբերնացիայի օջախների առաջացումը պայմանավորված է հատուկ տիպի կարդիոպրոտեկտոր սպիտակուցների սինթեզով, որոնց թվին են պատկանում հակա-ապոպտոտիկ սպիտակուց Bc-1-ը, շոկային պրոտեինները և այլն: Ենթադրում են, որ նրանք արգելակում են միոցիտների մահը և խաղում են հիբերնացիայի տրիգերների դեր: Վիրաբուժական պրակտիկայում նման տրիգերներ ներմուծվում են կարդիոպլեգիայից առաջ կամ նրա ժամանակ` միոկարդի ֆունկցիան ռեպերֆուզիայից հետո լավացնելու նպատակով: Ըստ իշեմիայի ժամանակահատվածի տևողության` տարբերում են կարճատև և երկարատև հիբերնացիա: Կարճատև հիբերնացիայի դեպքում առկա են իշեմիայի ֆիզիոլոգիական բնո-րոշիչները և բացակայում են բիոքիմիական բնորոշիչները, ընդ որում միոկարդի ֆունկցիան կարող է ամբողջովին վերականգնվել արյան հոսքի վերականգնման դեպքում: Իշեմիայի այս փուլում կծկողականությունը ավելի շատ է ընկնում քան արյունահոսքը, ինչը վկայում է այս ֆենոմենի ադապտատիվ բնույթի մասին:

Կլինիկայում բժիշկներն առնչվում են արյունահոսքի սահմանափակման առավել երկարատև դեպքերի հետ: Ընդ որում, իշեմիկ հատվածում տրանսմուրալ արյունահոսքը կարող է մոտ լինել նորմային, չնայած այն բանին, որ կորոնար ռեզերվը գործնականում բացակայում է և իշեմիկ դիսֆունկցիան կայուն պահպանվում է: Այսպիսի խրոնիկ իշեմիկ սրտամկանում տեղի են ունենում կառուցվածքային փոփոխություններ` միոֆիբրիլների նվազում, բջջային կմախքի սպիտակուցների դեզօրգանիզացիա, փոփոխվում է արտաբջջային մատրիքսը: Նման տեղաշարժեր նկատվում են նաև բորբոքման ժամանակ: Ինչևէ, նմանատիպ փոփոխություն-ները հանգեցնում են ապոպտոզի և ֆիբրոզի զարգացման:

Սրտամկանի սթանինգը` խլացած սրտամկանը, իշեմիզացված սրտամկանի կծկողականության սուր խանգարում է կորոնար արյունահոսքի վերականգնման պահին, որը կարող է իրականացվել տարբեր եղանակներով` կորոնար շունտավորում, անգիոպլաստիկա, թրոմբոլիզիս:

Սրտամկանի հիբերնացիան` քնած սրտամկանը, սրտամկանի նվազած կծկողականությամբ օջախների խրոնիկ զարգացումն է, որոնք տեղակայված են ստենոզի ենթարկված զարկերակի ավազանում: 

Այս երկու հասկացությունների միջև տարբերությունը կայանում է հետևյալում` սթանինգը կառուցվածքային և մետաբոլիկ վնասումների մի ամբողջ կոմպլեքս է իշեմիա-ռեպերֆուզիա վիճակում, այն դեպքում երբ հիբերնացիան խրոնիկ իշեմիայի նկատմամբ սրտամկանի ադապտացիան է մետաբոլիզմի փոփոխության միջոցով էներգագոյացման այլ ուղու` անաերոբ գլիկոլիզի անցմամբ:

Կատարված փորձերի արդյունքում C. Murry-ն և համահեղինակները հայտնաբերեցին, որ շների մոտ կորոնար զարկերակի կարճատև օկլյուզիան և դրան հաջորդած ռեպերֆուզիան կարող է էապես փոքրացնել սրտամկանի ինֆարկտի օջախը երկարատև իշեմիայի ժամանակ: Այս ֆենոմենը բազմաթիվ անգամ հաստատվել է in vitro և in vivo փորձերով և կոչվում է իշեմիկ պրեկոնդիցիա (ԻՊ) [17]:

Հետագայում հայտնաբերվեց, որ իշեմիկ պրեկոնդիցիան կարող է լավացնել սրտի ֆունկցիայի վերականգնումը իշեմիայից հետո` նվազեցնելով առիթմիաների զարգացման հավանականությունը և անոթային դիսֆունկցիան ռեպերֆուզիայի ժամանակ: Գոյություն ունեն իշեմիկ պրեկոնդիցիայի պաշտպանիչ դերը հաստատող բազմաթիվ այլ ապացույցներ: Այսպես, այն հիվանդների մոտ, որոնք ունենում են ցավային նոպա, այսինքն իշեմիայի դարձելի էպիզոդներ սրտամկանի ինֆարկտից մի քանի շաբաթ առաջ, զարգացած սրտամկանի ինֆարկտն ունենում է ավելի բարորակ ընթացք այն հիվանդների համեմատությամբ, որոնց մոտ ստամկանի ինֆարկտը հանկարծակի է զարգանում: Այլ խմբի են պատկանում հիվանդներ, որոնք ենթարկվել են նախասրտերի էլեկտրական խթանման և կորոնար անգիոպլաստիկայի: Որպես օրենք, ԷՍԳ և ֆունկցիոնալ պատասխաններն երկրորդ պեյսինգային թեստին և կրկնակի բալոնային լայնացմանն ավելի հարթված են, ինչը վկայում է ավելի փոքր իշեմիկ պատասխանի մասին: Վերջապես, իշեմիկ պրեկոնդիցիան, որն անցկացվում է ֆարմակոսառցային կարդիոպլեգիայից առաջ, իջեցնում է սրտամկանի ինտրաօպերացիոն վնասումը և լավացնում է կծկողական ֆունկցիայի վերականգնումը և աերոբ նյութափոխանակությունը ռեպերֆուզիայից հետո [1]:

Իշեմիկ պրեկոնդիցիան իրենից ներկայացնում է սրտամկանի սուր ադապտացիա իշեմիային և ռեպերֆուզիային, որն իրականանում է ֆերմենտների ակտիվության և մետաբոլիկ ուղիների էֆեկտիվության ձևափոխման` մոդուլյացիայի ճանապարհով:

Հետազոտությունները ցույց են տվել, որ դարձելի վնասված սրտամկանում տեղի են ունենում հետևյալ ֆիզիոլոգիական և բիոքիմիական փոփոխությունները. կորոնար զարկերակի ճյուղի օկլյուզիան ուղեկցվում է սրտամկանում արագ զարգացող ֆիզիոլոգիական և մետաբոլիկ հետևյալ տեղաշարժերով էներգետիկ փոխանակության շեղումը աերոբից անաերոբի զարգանում է թթվածնի սպառումից մի քանի վայրկյան հետո, որն առկա է սրտամկանի հյուսվածքում օքսիհեմոգլոբինի և օքսիմիոգլոբինի ձևով: Միաժամանակ նվազում է սրտի հաճախականությունը, բջիջների թաղանթային պոտենցիալը և հայտնվում են բնորոշ փոփոխություններ ԷՍԳ-ում: Քանի որ կարդիոմիոցիտների էներգետիկ պահանջը զգալիորեն գերազանցում է անաերոբ գլիկոլիզի արդյունքում ստացվող էներգիային, տեղի է ունենում ներբջջային ֆոնդի մակրոէրգիկ ֆոսֆատների պաշարների հյուծում: Առավել արագ կատաբոլիզմի է ենթարկվում էներգիայի հիմնական ռեզերվային աղբյուրը` ֆոսֆոկրեատինը: Իշեմիայի առաջին երեք վայրկյանների ընթացքում նրա պարունակությունը սկզբնականի համեմատ նվազում է 10%-ով: Ավելի դանդաղ է տեղի ունենում ԱԵՖ-ի քայքայումը, որն ուղեկցվում է ԱԿՖ-ի կուտակմամբ: Սակայն դարձելի իշեմիայի ավարտին կարող է դեֆոսֆորիլացվել ԱԵՖ-ի 75-80%-ը:

Անաերոբ գլիկոլիզը ապահովում է 80% մակրոէրգիկ ֆոսֆատների առաջացումը սրտամկանի այն հատվածներում, որոնք ենթարկվել են տոտալ իշեմիայի, կամ որոնցում խիստ ընկած է արյունահոսքը: Քանի որ այս պայմաններում շատ քիչ գլյուկոզա է ներթափանցում իշեմիզացված կարդիոմիոցիտներ արտաբջջային հեղուկից, անաերոբ գլիկոլիզի հիմնական աղբյուր է դառնում գլյուկոզա-1-ֆոսֆատը: Այս պրոցեսում, որն ուղեկցվում է պրոտոնների H+ կուտակմամբ 1 մոլ գլյուկոզա-1-ֆոսֆատից առաջանում է 3 մոլ ԱԵՖ և 2 մոլ կաթնաթթու: Իշեմիայից արդեն 10 րոպե հետո ներբջջային pH-ն ընկնում է ` 6,0-5,8, իսկ օսմոտիկ ճնշումն աճում է անօրգանական ֆոսֆատի, կրեատինի, կաթնաթթվի և գլիկոլիզի միջանկյալ պրոդուկտների առաջացման հաշվին: Օսմոտիկ ճնշման մեծացումը չի ուղեկցվում ներբջջային ծավալի էական մեծացմամբ, քանի որ հարաբերականորեն քիչ քանակությամբ արտաբջջային հեղուկ կարող է թափանցել և ուռճեցնել միոցիտները խիստ իշեմիզացված հյուսվածքում: Այնուամենայնիվ, այս այտուցը կարող է հայտնաբերվել սարկոպլազմատիկ տարածությունում տրանսմիսիոն էլեկտրոնային միկրոսկոպիայի օգնությամբ [8]:

Իշեմիայի տևողության երկարացման հետ ԱԿՖ-ի ռեֆոսֆորիլացումը ԱԵՖ-ի անաերոբ գլիկոլիզում դանդաղում է` կաթնաթթվի և H+-ի կուտակման հետևանքով: ԱԿՖ-ն ավելի շատ օգտագործվում է միոկինազայով կատալիզվող ռեակցիայում` ԱԵՖ-ի և ԱՄՖ-ի կուտակմամբ: ԱՄՖ-ի հետագա քայքայումն ուղեկցվում է ադենոզինի առաջացմամբ, որը դուրս է գալիս արտաբջջային տարածություն և այնտեղ նյութափոխանակվում է մինչև ինոզին, հիպոքսանտին և միզաթթու: Այս պրոցեսը բերում է ադենիննուկլեոտիդների ֆոնդի ներբջջային քանակի զգալի իջեցման, որը դարձելի իշեմիայի վերջում կարող է կազմել սկզբնականի 30-40%-ը [9]:

Իշեմիայի առաջին րոպեների ընթացքում արտաբջջային հեղուկ են ներթափանցում զգալի քանակությամբ կենսաբանական ակտիվ նյութեր` ադենոզին, բրադիկինին, նորէպինեֆրին, անգիոտենզին, օպիոիդներ: Այս նյութերը կարող են կապվել միոցիտների ռեցեպտորների հետ և խթանել ներբջջային ազդանշանային ուղիները, որոնք ազդում են ֆերմենտների ակտիվության և նյութափոխանակության ինտենսիվության վրա: Այս ռեակցիաների կասկադի խթանումը տեղի է ունենում շատ արագ: Այսպես` ֆոսֆորիլազան ակտիվանում է իշեմիկ ստիմուլի առա-ջացումից արդեն մի քանի վայրկյան հետո նորէպինեֆրինի ազդեցությամբ, որն արտազատվում է սիմպաթիկ նյարդային վերջույթներից [8]:

Հակառակը, ներբջջային Ca2+ իոնների կոնցենտրացիայի ավելացումը դարձելի իշեմիայի դեպքում տեղի է ունենում որոշ ուշացումով: Այն հանդիսանում է ներբջջային պրոտոնների կուտակման արդյունք, որոնք դուրս են բերվում բջիջներից Na+/H+ սարկոլեմային փոխանակիչի միջոցով Na+ իոնների փոխարեն: Ներբջջային նատրիումի իոնների պարունակության բարձրացումը իր հերթին ակտիվացնում է 3Na+/Ca2+ փոխանակությունը սարկոլեմայով` խթանելով կալցիումական իոնների մուտքը կարդիոմիոցիտներ: Իշեմիայի դեպքում ոչ նշանակալի կալցիումական գերբեռնվածությունը փորձնականորեն հաստատվել է միոկարդի հյուսվածքում կալցիումական իոնների պարունակության բարձրացմամբ և պլազմայից սրտամկանում կուտակված 45Ca իզոտոպի սպեցիֆիկ ակտիվության բարձրացմամբ [8]:

Վաղ ռեպերֆուզիայի ժամանակ տեղի են ունենում որոշակի փոփոխություններ: Զարկերա-կային արյունահոսքի արագ վերականգնումը դարձելի վնասված սրտամկանում հանգեցնում է աերոբ գլիկոլիզի վերսկսմանը իշեմիզացված կարդիոմիոցիտներում, ընդ որում զարգանում է ռեակտիվ հիպերեմիա, որը հասնում է իր գագաթնակետին ռեպերֆուզիայի առաջին հինգ րոպեների ընթացքում: Արյունահոսքի արագությունը այդ ժամանակ կարող է մեծանալ 4-6 անգամ: Ռեպերֆուզիայի հետագա 10-20 րոպեների ընթացքում զարկերակային արյունահոսքը վերադառնում է նախկին ցուցանիշի: Ռեպերֆուզիայի սկիզբը բնութագրվում է մեծ քանակությամբ թթվածնի ազատ ռադիկալների առաջացմամբ, որոնց առավելագույն մակարդակը ստացվում է 4-7-րդ րոպեներին: Այս պրոցեսը խթանում է լիպիդների պերօքսիդային օքսիդացումը, որն էապես փոխում է կարդիոմիոցիտների ուլտրակառուցվածքը: Սրանով պայմանավորված բջիջների և միտոքոնդրիումների ուռճեցումը հեշտությամբ հայտնաբերվում է էլեկտրոնային մանրադիտակի օգնությամբ [8]: 

Իշեմիայի հետևանքով առաջացած փոփոխությունները ԷՍԳ-ում անհետանում են զարկերակային ռեպերֆուզիայից արդեն 1-2 րոպե անց և մոտավորապես այդ ժամանակ ԱԵՖ-ի քանակը վերականգնվում է 90%-ով, իշեմիայի շրջանում կուտակված ԱԿՖ-ի և ԱՄՖ-ի ռեֆոսֆորիլացման հաշվին, կաթնաթթվի մակարդակը նվազում է մինչև բնականոն ցուցանիշներ` վերջինիս համակարգային արյունահոսք դուրս բերման հաշվին և միտոքոնդրիումներում նրա օքսիդացմամբ մինչև ածխաթթու և ջուր:

Միոկարդի pH-ը վերադառնում է ֆիզիոլոգիական արժեքների ռեպերֆուզիայի առաջին երկու րոպեների ընթացքում: Այդ ժամանակ տեղի է ունենում նաև ֆոսֆոկրեատինի այսպես կոչված օվերշուտը` նրա խտության արագ բարձրացումն իշեմիկ կոնցենտրացիայից մինչև նորման 1,5-2 անգամ գերազանցող խտության: Միաժամանակ մեծանում է սրտամկանի բջիջների կողմից գլյուկոզայի հափշտակումը ինտերստիցիումից, որն ուղեկցվում է սարկոպլազ-մայի GLUT-1 և GLUT-4 ռեցեպտորների ակտիվացումով և տրանսլոկացիայով դեպի սարկոլեմա: Վերջինիս արդյունքում ռեպերֆուզիայի ենթարկված բջիջներում տեղի է ունենում գլյուկոզայի մակարդակի բարձրացում 4-6 անգամ:

Իշեմիայի արդյունքում ԷՍԳ փոփոխությունները անհետանում են ռեպերֆուզիայից արդեն մեկ րոպե անց, այն դեպքում, երբ ռեակտիվ հիպերեմիան վերանում է 10-20 րոպե հետո: Սրտամկանի ուլտրակառուցվածքի փոփոխություններ չեն դիտվում արդեն ռեպերֆուզիայից հինգ րոպե անց, բացառություն են կազմում ոչ մեծ քանակությամբ խիստ վնասված միտոքոնդրիումները: Ռեպերֆուզիայի առաջին րոպեների ընթացքում ուռճեցված միտոքոնդրիումները վերականգնում են իրենց նախնական ծավալը, իսկ միոֆիբրիլները վերսկսում են կծկողական ակտիվությունը: Սակայն հատկանշական է, որ ջրի և կալիումական իոնների ավելցուկը բջջի ներսում սովորաբար ավելի երկար է պահպանվում: Ֆոսֆոկրեատինի օվերշուտը պահպանվում է ռեպերֆուզիայից անգամ 3 ժամ հետո, այն դեպքում, երբ գլյուկոզայի բարձր մակարդակ արդեն չի դիտվում:

Յուրահատուկ է հանդիսանում այն հանգամանքը, որ դարձելի վնասված սրտամկանում տեղի է ունենում իշեմիայի էպիզոդի վերհիշում: Այսպես, ադենիննուկլեոտիդների նվազած ֆոնդը հիմնարար է հանդիսանում ռեպերֆուզիայի ենթարկված սրտամկանի համար հիշելու նախորդող իշեմիկ վնասումը` կապված ադենիննուկլեոտիդների de novo ավելի դանդաղ սինթեզի հետ: Իշեմիայի կարճատև ժամանակահատվածները (2-5 րոպե) բերում են ադենիննուկլեոտիդների քանակի աննշան նվազման: Այս դեպքում նրանց քանակի վերականգնումը տեղի է ունենում մի քանի ժամերի ընթացքում, այլ ոչ թե մի քանի օրերի, որը լինում է ավելի երկարատև` իշեմիայի 15-20 րոպե տևողության դեպքում [22]: Հարկ է նշել, որ մակրոէրգիկ ֆոսֆատների ֆոնդի աննշան նվազումը էապես չի ազդում սրտամկանի կծկողականության վրա: Այսպես, սրտամկանի ռեպերֆուզիայի ժամանակ կատեխոլամինների ներմուծումը բերում է ադեկվատ հեմոդինամիկ և կծկողական պատասխանի առաջացման, որը կախված է ոչ թե մակրոէրգիկ ֆոսֆատների ֆոնդի մակարդակից, այլ նրանց նյութափոխանակության արագությունից [13]:

Ռեպերֆուզիայի ենթարկված սրտամկանում պահպանվում են տարբեր սպիտակուցների բարձր կոնցենտրացիաներ, որոնք էքսպրեսիայի են ենթարկվում իշեմիայի և նրան հաջորդող ռեպերֆուզիայի ժամանակ: Առավել կարևոր սպիտակուցներ են հանդիսանում այսպես կոչված heat-shock սպիտակուցները, հակաօքսիդանտային պաշտպանության առանցքային ֆերմենտները (սուպերօքսիդդիսմուտազա, կատալազա, գլյուտաթիոնպերօքսիդազա), էներգետիկ փոխանակության ֆերմենտներ (գլյուկոզա-6-ֆոսֆատդեհիդրոգենազա, կրեատինֆոսֆոկինազա) և ինդուցիբել iNO-սինթազա, որոնք հայտնաբերվում են սրտամկանում ռեպերֆուզիայից նույնիսկ մի քանի օր անց: Թվարկված սպիտակուցները և ֆերմենտները հանդիսանում են իշեմիկ վնասման մարկերներ և պրեկոնդիցիայի միջնորդանյութեր: Սակայն ազդանշանային պրոցեսը, որը հանգեցնում է պրեկոնդիցիայի միջնորդանյութերի սինթեզի գեների ակտիվացմանը` դեռևս մնում է անհայտ [10,14,27]:

Այսպիսով, իշեմիայի և ռեպերֆուզիայի նույնիսկ կարճատև էպիզոդները բերում են ֆերմենտների ակտիվության և նյութափոխանակության ինտենսիվության զգալի փոփոխության: Այս փոփոխությունների պահպանումը մեծացնում է սրտամկանի տոլերանտությունը հաջորդող երկարատև իշեմիկ սթրեսին` ապահովելով կարդիոմիոցիտների առավելագույն կենսունակությունը էներգետիկ սուբստրատների և թթվածնի նվազած մատակարարման պայմաններում:

Թեև կարճատև իշեմիան հանգեցնում է դարձելի վնասման, այն կարող է պաշտպանել սիրտը նեկրոզի զարգացումից: Փորձերում, ռիսկի զոնայում դիտվում է հակադարձ կապ սրտամկանի ինֆարկտի օջախի չափսերի և կորոնար կոլատերալ արյունահոսքի միջև: Որքան ավելի փոքր է կոլատերալ արյունահոսքը, այնքան ավելի մեծ հատված է ենթարկվում նեկրոզի ռիսկի զոնայում: Կենդանիների մոտ իշեմիկ պրեկոնդիցիայից հետո այս փոխհարաբերությունը փոխվում է: Նույնիսկ ցածր կոլատերալ արյունահոսք ունեցող շների մոտ զարգացող նեկրոզի օջախը զգալիորեն փոքր է լինում հաջող իշեմիկ պրեկոնդիցիայից հետո: Սրտամկանի ինֆարկտի չափսերի սահմանափակումը իշեմիկ պրեկոնդիցիայի օգնությամբ փորձնական եղանակով հաստատվել է բազմաթիվ լաբորատոր փորձերում կենդանիների տարբեր տեսակների մոտ [11]: 

Իշեմիկ պրեկոնդիցիան կարող է առաջանալ իշեմիայի կարճատև ժամանակահատվածներով, որոնք տևում են 3-5 րոպե և ընդմիջվում են ռեպերֆուզիայի 5 րոպե տևողությամբ ինտերվալներով: Որպես օրենք պաշտպանական ազդեցություն կարող է ունենալ իշեմիկ պրեկոնդիցիայի նույնիսկ մեկ ցիկլը: Եթե ռեպերֆուզիայի տևողությունը իշեմիկ պրեկոնդիցիայի և հաջորդող երկարատև իշեմիայի միջև տատանվում է 10 րոպեից մինչև մի քանի ժամ, ապա իշեմիկ պրեկոնդիցիայի օգտակար էֆեկտներն անհետանում են: Իշեմիայի տևողության երկարումը երկու ժամ և ավելի` հանգեցնում է իշեմիկ պրեկոնդիցիայի պաշտպանական նշանակության կորստին [19]: Պրեկոնդիցիայի այս ձևը կոչվում է դասական կամ վաղ պրեկոնդիցիա: Վերջերս կատարված հետազոտություններում հայտնաբերվել է պաշտպա-նության երկրորդ պատուհանի գոյությունը կամ ուշ իշեմիկ պրեկոնդիցիան` սրտամկանի ավելի դանդաղ ադապտացիոն պատասխանը, որի դեպքում իշեմիկ պրեկոնդիցիայի պաշտպանական ազդեցությունը հայտնաբերվում է պրեկոնդիցիոնային խթանումից մեկ և մի քանի օր հետո: Իշեմիկ պրեկոնդիցիայի այս ձևի հիմքում ընկած է գեների էքսպրեսիան` heat-shock սպիտակուցների և iNO-սինթազայի առաջացումը: Նրանք ընդունակ են ոչ միայն նվազեցնել կարդիոմիոցիտների մահը, այլ նաև պաշտպանում են սիրտը սթանինգից: Ենթադրում են, որ իշեմիկ պրեկոնդիցիայի երկրորդ պատուհանի պաշտպանական էֆեկտը պայմանավորված է թթվածնի ռադիկալների և NO-ի մեծացած քանակությունների առաջացմամբ երկարատև իշեմիկ սթրեսի ժամանակ, որը հաստատվում է վերջիններիս կոն-ցենտրացիայի նվազմամբ թթվածնի ռադիկալների սկավենջերների և iNO-սինթազայի ինհիբիտորների ազդեցությամբ [12]:

Այսպիսով, ամփոփելով վերը շարադրվածը, հարկ է նշել, որ իշեմիկ պրեկոնդիցիան երևույթ է, որը դանդաղեցնում է, այլ ոչ թե կանխարգելում է կարդիոմիոցիտների մահը երկարատև իշեմիայի դեպքում: Այս երևույթը հաստատված է բոլոր կաթնասունների և մարդու համար: Որպես օրենք, իշեմիկ պրեկոնդիցիան ավելի լավ է դրսևորվում խոշոր կաթնասունների մոտ, որոնց սրտի զարկերի հաճախությունը և նյութափոխանակության ինտենսիվությունը ավելի դանդաղ է փոքր կենդանիների համեմատությամբ: Հատկանշական է նաև, որ եթե սրտամկանը ենթարկվել է պրեկոնդիցիայի հաճախակի հաջորդող օկլյուզիաներով` ապա կարող է զարգանալ տախիֆիլաքսիա [4]:

Իշեմիկ պրեկոնդիցիայի պաշտպանական ազդեցությունը սկզբնականում վերագրում էին միայն ինֆարկտի օջախի չափսերի սահմանափակմանը, հետագայում պարզաբանվեց նրա նշանակությունը նաև սրտի հետիշեմիկ կծկողականության ֆունկցիայի վերականգնման և ռեպերֆուզիոն առիթմիաների առաջացման վերաբերյալ:

Հետազոտությունները ցույց են տվել, որ ԷՍԳ-ում դիտվում է բարձրացած ST սեգմենտի աստիճանական իջեցում կորոնար անոթների հաջորդական կարճատև օկլյուզիային ի պատասխան: Ընդ որում, կարևոր է, որ իշեմիկ պրեկոնդիցիայի այս ազդեցությունը հայտնաբերվում է ցածր կոլատերալ կորոնար արյունահոսք ունեցող կենդանիների սրտամկանում և կապված չէ կոլատերալ արյունահոսքի ուժեղացման հետ: Հիմնվելով այս հանգամանքի վրա` կարելի է հաստատել, որ բարձրացած ST սեգմենտի իջեցումը հանդիսանում է իշեմիկ պրեկոնդիցիայի պաշտպանական էֆեկտի անմիջական ապացույց [24]:

Գոյություն ունի նաև հիպոթեզ, որ դասական պրեկոնդիցիայի պաշտպանական ազդեցությունը պայմանավորված է ներբջջային փոխանակության փոփոխությամբ: Այն հաստատվել է ԱԵՖ-ի և ադենիննուկլեոտիդների ֆոնդի ավելի բարձր պարունակությամբ իշեմիկ պրեկոնդիցիայի ենթարկված սրտում: Հայտնի է, որ իշեմիայի պայմաններում էներգիայի հիմնական աղբյուր է անաերոբ գլիկոլիզը: Քանի որ իշեմիկ պրեկոնդիցիայի ենթարկված սրտամկանում ընկած է գլիկոլիտիկ հոսքի արագությունը և ավելի քիչ կաթնաթթու է կուտակվում, կարելի է ենթադրել, որ ԱԵՖ-ի բարձր մակարդակը պայմանավորված է ոչ թե գլիկոլիզով նրա առաջացման ավելացմամբ, այլ մակրոէրգիկ ֆոսֆատների ուտիլիզացիայի արագության նվազմամբ [6]:

Ենթադրում են, որ իշեմիկ պրեկոնդիցիայի այս պաշտպանիչ ազդեցությունը` պայմանավորված է միտոքոնդրիալ պրոտոնային F0F1 ԱԵՖ-ազայի ակտիվության իջեցմամբ: Վերջինս դեֆոսֆորիլացնում է ԱԵՖ-ի հիմնական քանակը իշեմիայի ժամանակ: Այս ֆերմենտի ակտիվությունը արգելակվում է IF1 սպիտակուցի օգնությամբ, որը սինթեզվում է ի պատասխան իշեմիայի, ընդ որում վերջինիս խնամակցությունը ԱԵՖ-ազային աճում է ացիդոզի ժամանակ: Այդ է պատճառը, որ իշեմիկ պրեկոնդիցիայի ժամանակ F0F1 ԱԵՖ-ազայի ակտիվության իջեցումը կարող է պահպանվել նույնիսկ երկարատև իշեմիայի դեպքում [31]:

Այլ պատճառներ կարող են հանդիսանալ ԱԵՖ-կախյալ մետաբոլիկ ռեակցիաները կատալիզող ֆերմենտների ակտիվության նվազումը, միոֆիբրիլյար ԱԵՖ-ազայի կողմից ԱԵՖ-ի քիչ քանակությամբ օգտագործումը սթանինգի ժամանակ, սարկոլեմային Na+/K+ԱԵՖ-ազայի, սարկոպլազմատիկ ռետիկուլումի Ca2+-ԱԵՖ-ազայի ակտիվության իջեցումը: ԱԵՖ-ի ավելի բարձր պարունակությունը երկարատև իշեմիայի սկզբնական շրջանում ապահովում է ֆոսֆոկրեատինի օվերշուտը, որի մակարդակը իշեմիկ պրեկոնդիցիայի ժամանակ բարձրանում է:

Մակրոէրգիկ ֆոսֆատների ավելի քիչ դեգրադացիայի հետևանքով, որը լինում է երկարատև իշեմիայի ժամանակ, ընկնում է ներբջջային ացիդոզը, քանի որ ԱԵՖ-ի քայքայումը հանդիսանում է ջրածնի իոնների հիմնական աղբյուր: Իշեմիկ պրեկոնդիցիայի մյուս օգտակար էֆեկտն այն է, որ ընկնում է գլիկոլիզի ոչ լրիվ օքսիդացված պրոդուկտների քանակը (պիրուվատ, ֆոսֆոենոլպիրուվատ, ֆոսֆոգլիցերատ), որոնք թթվեցնում են ցիտոզոլը, որի արդյունքում օսմոտիկ ճնշումը կարդիոմիոցիտներում ավելի քիչ է աճում [23]:

Ռեպերֆուզիայից հետո իշեմիկ պրեկոնդիցիայի ենթարկված սրտամկանը մեծ արագությամբ վերականգնում է միտոքոնդրիումների ԱԵՖ-կախյալ շնչառությունը և ֆոսֆատային պոտենցիալը, ինչը հանգեցնում է ադենիննուկլեոտիդների ֆոնդի արդյունավետ վերականգնմանը և ֆոսֆոկրեատինի սինթեզին:

Հայտնի է, որ իշեմիզացված սրտամկանի կծկողական ֆունկցիան ավելի շատ կախված է միտոքոնդրիումներից դեպի միոֆիբրիլներ էներգիայի տրանսպորտի արագությունից, քան մակրոէրգիկ ֆոսֆատների բացարձակ կոնցենտրացիայից: Սակայն ադենիննուկլեոտիտների հիմնական մասի կորստը կարող է լինել կրիտիկական բջջի ուլտրակառուցվածքի պահպանման, իոնային հոմեոստազի ապահովման և իշեմիզացված միոցիտներում օքսիդացիոն ֆոսֆորիլացման վերականգնման համար: Այդ պատճառով ԱԵՖ-ի ավելի բարձր կոնցենտրացիան պրեկոնդիցիայի ենթարկված սրտում համապատասխանում է ավելի քիչ քանակությամբ մահացած միոցիտների և միոֆիբրիլների ավելի լավ էներգետիկ ապահովմանը: Որոշ հեղինակներ նշում են կարդիոմիոցիտների թաղանթների ավելի լավ պահպանվածություն իշեմիկ պրեկոնդիցիայի ժամանակ, ընդ որում ելնելով ոչ միայն ցիտոպլազմատիկ ֆերմենտների և տրոպոնին T-ի դուրս բերման ցուցանիշներից, այլ կրեատինի ընդհանուր կորստով, որն արտացոլում է սարկոլեմայի վնասումը [21,32]:

Ինչպես շատ պրոցեսներ սրտամկանում` իշեմիկ պրեկոնդիցիան ևս միջնորդավորված է էնդոգեն գործոնների և սպեցիֆիկ ռեցեպտորների փոխազդեցությամբ: Ենթադրում են, որ իշեմիկ պրեկոնդիցիայի խթանումը իրականանում է տրիգերների միջոցով` նյութեր, որոնք արտադրվում են կարդիոմիոցիտներում իշեմիկ ստիմուլի և ռեպերֆուզիայի ժամանակ: Բացի ադենոզինից` իշեմիկ պրեկոնդիցիայի պոտենցիալ տրիգերներ են հանդիսանում նորադրենալինը, բրադիկինինը, պրոստանոիդները, էնդորֆինները, ացետիլխոլինը, NO-ն և թթվածնի ազատ ռադիկալները: Չնայած այն բանին, որ այս նյութերն ակտիվացնում են ներբջջային ազդանշանային տարբեր ուղիներ` նրանց ազդեցությունը կարող է լինել սիներգիկ: Վերը թվարկված նյութերն ակտիվացնում են ներբջջային ազդանշանային այնպիսի պրոցեսներ, որոնք հանգեցնում են իշեմիայի պայմաններում միոցիտների գոյատևմանը նպաստող մետաբոլիկ փոփոխությունների: Իշեմիկ պրեկոնդիցիայի տրիգերների գոյությունը հիմնված է ստորև թվարկած էքսպերիմենտալ փաստերի վրա` իշեմիայի դեպքում աճում է տրիգերների ներբջջային կոնցենտրացիան, նրանց ներմուծումը կորոնար արյունահոսք կամ իշեմիզացված սրտամկան առաջացնում է ֆարմակոլոգիական պրեկոնդիցիա (պաշտպանիչ ազդեցություն, որը նման է իշեմիկ պրեկոնդիցիայի) և վերջապես տրիգերների ինհիբիտորների ներմուծումը արգելակում է իշեմիկ պրեկոնդիցիայի կարդիոպրոտեկտիվ ազդեցությունը:

Կարդիոպրոտեկտիվ էֆեկտները, որոնք առաջանում են իշեմիկ ստիմուլների ազդեցությամբ, միջնորդավորված են մեդիատորներով` ներբջջային համակարգեր, որոնք մասնակցում են տրիգերից ազդանշանի փոխանցմանը, ինչը հանգեցնում է բջիջներում նյութափոխանակության և իոնային հոմեոստազի փոփոխության: Վերը նշված մեդիատոր-ներից առավել ուսումնասիրված են ԱԵՖ-կախյալ K+-անցուղիները և պրոտեինկինազա C-ի սպեցիֆիկ իզոձևերը [5,20]:

ԱԵՖ-կախյալ K+-անցուղիների բացումը, որոնք տեղակայված են կարդիոմիոցիտների սարկոլեմայում, տեղի է ունենում ի պատասխան ԱԵՖ-ի ներբջջային կոնցենտրացիայի նվազման, որը համապատասխանում է իշեմիկ պրեկոնդիցիայի 5-րդ րոպեին: Փորձերը ցույց են տվել, որ եթե իշեմիկ պրեկոնդիցիայից առաջ սրտամկան ներմուծել ԱԵՖ-կախյալ K+-անցուղիների սպեցիֆիկ ինհիբիտորներ ինչպիսին են գլիբենկլամիդը և 5-հիդրօքսիդեկանոատը` ապա նրանք չեն բացվում:

Միտոքոնդրիալ ԱԵՖ-կախյալ K+-անցուղիները բացվում են դիազօքսիդի և փակվում 5-հիդրօքսիդեկանոատի ավելի ցածր կոնցենտրացիաների դեպքում: Գոյություն ունեն բազմաթիվ ապացույցներ, որ ԱԵՖ-կախյալ K+-անցուղիների ֆարմակոլոգիական բացումը ամբողջությամբ բացահայտում է իշեմիկ պրեկոնդիցիայի օգտակար ազդեցությունը իշեմիզացված սրտամկանի համար, իսկ նրանց պաշարումը արգելակում է իշեմիկ պրեկոնդիցիայի էֆեկտները: Այս տվյալների ամբողջությունը թույլ է տալիս համարել, որ ԱԵՖ-կախյալ K+-անցուղիները իշեմիկ պրեկոնդիցիայի հիմնական միջնորդանյութերից մեկն է [7,33]:

Իշեմիկ պրեկոնդիցիայի ազդեցությամբ ակտիվանում է մեկ այլ հիմնական միջնորդանյութ` պրոտեինկինազա C-ի e-իզոձևը: Այն ցիտոզոլից տեղափոխվում է ցիտոպլազմատիկ թաղանթ, որտեղ խթանում է սարկոլեմայի սպիտակուցների սերինային և տրեոնինային ֆոսֆորիլացումը: Համաձայն տարածված կոնցեպցիաներից մեկի` ադենոզինը, որն առաջանում է ադենիննուկլեոտիդների քայքայման ժամանակ, իշեմիայի դեպքում փոխազդում է կարդիոմիոցիտների թաղանթների ռեցեպտորների հետ, որը բերում է ֆոսֆոլիպազա C-ի և ֆոսֆոլիպազա D-ի ակտիվացմանը, ինչի արդյունքում ֆոսֆատիդիլխոլինից առաջանում է ֆոսֆատիդիլային թթու: Ֆոսֆատիդիլային թթուն նյութափոխանակվում է մինչև դիացիլգլիցերինի` պրոտեինկինազա C-ի ակտիվատորի: Վերջինիս հետագա տրանսլոկացիան ցիտոզոլից ցիտոպլազմատիկ թաղանթ ֆոսֆորիլացնում է ԱԵՖ-կախյալ K+-անցուղիները և առաջացնում նրանց բացում: ԱԵՖ-կախյալ K+-անցուղիների բացումն ուղեկցվում է գործողության պոտենցիալի տևողության կարճեցմամբ և Ca2+ իոնների ներթափանցման պակասեցմամբ իշեմիզացված միոցիտներ: Փորձարարական ապացույցները, որոնք վկայում են իշեմիկ պրեկոնդիցիայի ժամանակ պրոտեինկինազա C-ի դրական դերի մասին` հիմնվում են պրեկոնդիցիայի պաշտպանական նշանակության վերացման փաստի վրա, երբ ընկնում է այս ֆերմենտի տրանսլոկացիան պոլիմիքսին B-ի, կալֆոստին C-ի և ստաուրոսպորինի ազդեցությամբ: Մեկ այլ ապացույց է հանդիսանում իշեմիկ պրեկոնդիցիայի կարդիոպրոտեկտիվ էֆեկտների ի հայտ գալը պրոտեինկինազա C-ի ակտիվատորների ազդեցությամբ` ֆորբոլային եթերներ, գլիցերինի ածանցյալներ [16,25]: Պրոտեինկինազա C-ի իզոձևերի ընտանիքը ոչ միշտ կարող է հանդիսանալ ունիվերսալ երկրորդային միջնորդանյութ: Վերջին տարիներին հաստատվել է, որ միտոգեն ակտիվացվող պրոտեինկինազաները և թիրոզինկինազաները նույնպես ներգրավվում են իշեմիկ պրեկոնդիցիայի ազդանշանի փոխանցման գործընթացում [5,30]: Ներբջջային ազդանշանի փոխանցման ուղիները կախված են տրիգերի բնույթից: Այսպես, բրադիկինինը, որն արտազատվում է էնդոթելիալ բջիջներից իշեմիկ պրեկոնդիցիայի ժամանակ, խթանում է NO-ի առաջացումը, որն իր հերթին ակտիվացնում է ցիտոպլազմատիկ գուանիլատցիկլազան միոցիտներում: Վերջինս հանգեցնում է ցԳՄՖ-ի քանակի ավելացման: Արդյուքում ընկնում է Ca2+ դանդաղ հոսքի արագությանը ցԳՄՖ-կախյալ ֆոսֆոդիէսթերազայի ակտիվացման հետևանքով, ինչը բերում է ցԱՄՖ-ի մակարդակի իջեցման` այսինքն ռեակցիայի, որը համարժեք է ադենոզինային ռեցեպտորների խթանմանը:

Իշեմիկ պրեկոնդիցիայի մեկ այլ սկզբունքային պաշտպանական մեխանիզմ է հանդիսանում GLUT-1 և GLUT-4 փոխադրիչների տրանսլոկացիան ցիտոզոլից դեպի պլազմատիկ թաղանթ, որոնք բերում են գլյուկոզայի տրանսպորտի ուժեղացմանը իշեմիզացված կարդիոմիոցիտներ և նրա կուտակմանը որպես էներգետիկ աղբյուրի [32]:

Չնայած բիոքիմիական ուղիների տարբերությանը` իշեմիկ պրեկոնդիցիայի ժամանակ մշտապես տեղի է ունենում իշեմիզացված կարդիոմիոցիտների էներգետիկ վիճակի բարելավում, Ca2+ իոններով ցածր բեռնավորում, միտոքոնդրիալ թաղանթների և ցիտոսկելետի ավելի մեծ ինտեգրվածություն: Այս պրոցեսներն ապահովում են սրտամկանի ավելի լավ կենսունակությունը ոչ ադեկվատ` անբավարար էներգոապահովման պայմաններում:

Պրեկոնդիցիայի ենթարկված կարդիոմիոցիտների կորստի պակասեցման հիմնական պատճառը` իշեմիկ պրեկոնդիցիայի ենթարկված հյուսվածքի էներգետիկ պահանջի նվազումն է: Այն դրսևորվում է մակրոէրգիկ ֆոսֆատների կատաբոլիզմի արագության նվազմամբ, միոցիտների օսմոտիկ ծանրաբեռնվածության և ներբջջային ացիդոզի իջեցմամբ:

Իշեմիայի այս պաթոգեն գործոնների դանդաղումը, որոնցից յուրաքանչյուրն առանձին վերցրած անխուսափելիորեն կարող է հանգեցնել բջջի մահվան, հետաձգում է միոցիտների անդարձելի վնասումը:

Իշեմիկ պրեկոնդիցիայի կարդիոմիոցիտների վնասման դանդաղեցման մյուս պատճառն է հանդիսանում` թթվածնի ազատ ռադիկալների (սուպերօքսիդ անիոն և հիդրօքսիլ ռադիկալ) և ջրածնի պերօքսիդի առաջացումը կարճատև իշեմիայի և ռեպերֆուզիայի հերթագայման ժամանակ [28]: Բազմաթիվ փորձարարական տվյալները ցույց են տվել, որ ազատ ռադիկալների սկավենջերների ներմուծումը (սուպերօքսիդդիսմուտազա, կատալազա, N-2-մերկապտոպրոպիոնիլգլիցին) արգելակում է իշեմիկ պրեկոնդիցիայի պաշտպանիչ ազդեցու-թյունը [29]: Ենթադրում են, որ նրանց ոչ թե վնասող, այլ օգտակար ազդեցությունը պայմանավորված է ԱԵՖ-ազաների և ԱԵՖ օգտագործող ֆերմենտների ակտիվության իջեցմամբ` այսինքն էներգոպահպանիչ ազդեցությամբ: Կատարված մի շարք հետազո-տություններ ցույց են տվել նաև, որ սրտամկանի բջիջների միտոքոնդրիումներում ԱԵՖ-կախյալ K+-անցուղիների բացումը և իշեմիկ պրեկոնդիցիան անմիջականորեն կախված են շնչառական շղթայում սուպերօքսիդ անիոնի առաջացման ավելացման հետ [18]:

Այսպիսով, մարդու մոտ իշեմիկ պրեկոնդիցիայի ֆենոմենի առկայության հաստատումը հիմնավորում է նրա օգտագործումը սրտամկանի պաշտպանության համար: Իշեմիկ պրեկոնդիցիայի օգտագործման նպատակահարմարությունը վիրաբուժական պրակտիկայում առաջին անգամ ցույց է տրվել D.Yellon-ի և համահեղինակների կողմից 1993 թվականին [34]: Նրանք ապացուցեցին, որ երկու միմյանց հաջորդող, երեք րոպե տևողությամբ աորտայի սեղմումը, որն ընդմիջվում է երկու րոպե տևողությամբ ռեպերֆուզիայի էպիզոդով մինչև սրտի կարդիոպլեգիկ կանգը, նպաստում է ադենիննուկլեոտիդների ֆոնդի ավելի լավ պահպանմանը ձախ փորոքի հյուսվածքում սովորական կարդիոպլեգիայի համեմատությամբ: Իշեմիկ պրեկոնդիցիայի էներգոպահպանիչ էֆեկտները և նրա ունակությունը նվազեցնել միոկարդիալ ացիդոզը սրտի վիրահատությունների ժամանակ` հաստատվել են նաև այլ հետազոտողների կողմից [2,3]: Իշեմիկ պրեկոնդիցիայի ներառումը, որպես սրտամկանի պաշտպանության լրա-ցուցիչ տարր, սրտի իշեմիկ հիվանդությամբ հիվանդների կորոնար ռեվասկուլյարիզացիայի ժամանակ` թույլ է տվել պարզել նրա ազդեցությունը մի շարք այլ բիոքիմիական ցուցանիշների վրա [15]: Այն կայանում է սրտամկանում կաթնաթթվի, գլյուկոզայի, գլյուտամինաթթվի արտահայտված էքստրակցիայում: Աերոբ փոխանակության ավելի արդյունավետ վերսկսումն ուղեկցվում է հետօպերացիոն շրջանում առիթմիաների առաջացման հաճախության իջեցմամբ: Իշեմիկ պրեկոնդիցիայի ազդեցությամբ կարդիոտոնիկ թերապիայի անհրաժեշտության նվա-զումը հետիշեմիկ շրջանում նույնպես վկայում է սրտամկանի ֆունկցիոնալ ռեզերվների առավել լավ պահպանվածության մասին [1]:

Ինչևէ, բազմաթիվ հետազոտողների կարծիքով, իշեմիկ պրեկոնդիցիայի կարդիոպրոտեկտիվ ազդեցությունը կարող է ապահովել սրտի լրացուցիչ մետաբոլիկ և ֆունկցիոնալ պաշտպանություն` սովորական կամ հիպոթերմիկ կարդիոպլեգիայի համեմատությամբ: Առավել արտահայտված, գումարային ազդեցություն դիտվում է կորոնար զարկերակների ստենոզ ունեցող սրտերում, երբ դժվարացած է կարդիոպլեգիկ լուծույթի մատակարարումը միոկարդիալ հյուսվածքին:

Իշեմիկ պրեկոնդիցիան հանդիսանում է մոլեկուլյար սրտաբանության արագ զարգացող ճյուղ: Այս ֆենոմենի օգնությամբ սրտամկանի պաշտպանության հիմնական մեխանիզմները կապված են մետաբոլիկ ռեակցիաների կարգավորման արագության հետ, որոնց դեպքում ծախսվում է ԱԵՖ, և իշեմիզացված կարդիոմիոցիտներում իոնային հոմեոստազի կայունության պահպանման հետ: Հատկանշական է, որ այդ մեխանիզմները խթանվում են կարդիոմիոցիտներում տրիգերների սպեցիֆիկ ազդեցությամբ կամ պրեկոնդիցիայի միջնորդանյութերի միջոցով, որոնք ակտիվացնում են ներբջջային ազդանշանի փոխանցումը: Իշեմիկ պրեկոնդիցիայի ազդեցությամբ վերը նկարագրված ներբջջային պրոցեսների հետագա ուսումնասիրությունը հնարավորություն է տալիս մշակել ֆարմակոլոգիական նոր մոտեցումներ և մեթոդներ, որոնք կարող են առաջացնել սրտամկանի պրեկոնդիցիայի պաշտպանական ազդեցություն նաև կլինիկական պրակտիկայում` նրանց հետագա օգտագործման հեռանկարով:

Գրականություն

1. Писаренко О.И. Ишемическое прекондиционирование. Биохимические механизмы и возможность использования в клинике. Сб. тр. Научной сессии Фундаментальные исследо-вания и прогресс в кардиологии. М., 2002, 106-113.
2. Alkhulaifi A.M., Yellon D.M., Pugsley W.B. Preconditioning the human heart during aortocoronary bypass surgery. Eur. J. Cardiol. Thorac. Surg., 1994;8,270-276.
3. Cleveland Jc.Jr., Meldrum D.R., Rowland R.T. Preconditioning and hypothermic cardioplegia protect human heart equally against ischemia. Ann. Thorac. Surg., 1997;63,147-152.
4. Cohen M.V., Yang X.M., Downey J.M. Conscious rabbits become tolerant to multiple episodes of ischemic preconditioning. Circulat. Res., 1994;74,998-1004.
5. Doenst T.,Taegtmeyer H. Ischemic preconditioning-from bench to bedside. Ischemia-Reperfusion Injury in Cardiac Surgery. Ed. F. Beyersdorf. Landes Biosci, 2001;106-124.
6. Finegan B.A., Lopaschuk G.D., Gandhi M. Ischemic preconditioning inhibits glycolysis and proton production in isolated working rat hearts. Am. J. Physiol., 1995;269,H1767-H1775.
7. Fralix T.A., Murphy E., London R.E. Protective effects of preconditioning in the perfused rat heart: changes in metabolism and intracellular ion homeostasis. Am. J. Physiol., 1993; 264, C. 986-994.
8. Jennings R.B., Schaper J., Hill M.L. Effect of reperfusion late in the phase of reversible ischemic injury: changes in cell volume, electrolites, metabolites and ultrastructure. Circulat. Res., 1985;56,262-278.
9. Jennings R.B., Steenberger C.Jr. Nucleotide metabolism and cellular damage in myocardial ischemia. Ann. Rev. Physiol., 1985;47,727-749.
10. Kloner R.A., Jennings R.B. Consequences of brief ischemia: stunning, preconditioning and their clinical implications. Part 1. Circulation, 2001;104,2981-2989.
11. Kloner R.A., Jennings R.B. Consequences of brief ischemia: stunnung, preconditioning and their clinical implications. Part 2. Circulation, 2001;104,3158-3167.
12. Kuzuya T., Hoshida S., Yamashita N. Delayed effects of sublethal ischemia on the acquisition of tolerance to ischemia. Circulat. Res., 1993;72,1293-1299.
13. Lange R., Ingwall J.S., Hale S.L. Effects of recurrent ischemia on myocardial high energy phosphate content in canine hearts. Basic Res. Cardiol., 1984;79,469-478.
14. Marber M.S., Latchman D.S., Walker J.M. Cardiac stress protein elevation 24 hours after brief ischemia or heat stress is associated with resistance to myocardial infarction. Circulation, 1993;88,1264-1272.
15. Margolina A.A., Pisarenko O.I., Partigulov S.A. et al. Effects of ischemic preconditioning on myocardial metabolism in patients with critical coronary artery stenosis. Eur. Heart. J., 1996;17,Suppl:101.
16. Mitchel M.B., Meng X., Ao L. Preconditioning of isolated rat heart is mediated by protein kinase C. Circulat. Res.,1995;76,73-81.
17. Murry C.E., Jennings R.B., Reimer K.A. Preconditioning with ischemia: a delay of lethal injury in ischemic myocardium. Circulation, 1986;74,1124-1136.
18. Pain T., Yang X.M., Critz C.D. Opening of mitochondrial K(ATP) channels triggers the preconditioning state by generating free radicals. Circulat. Res., 2000;87,460-466.
19. Parrat J.R. Protection of the heart by ischemic preconditioning: mechanisms and possibilities for pharmacological exploitation. Trends Pharmacol. Sci., 1994; 15, 19-25.
20. Ping P., Zhang J., Qiu Y. Ischemic preconditioning induces selective translocation of protein kinase isoforms in the heart of conscious rabbits without subcellular redistribution of total PKS activity. Circulat. Res., 1997;81,404-414.
21. Pisarenko O.I., Lakomkin V.L., Studneva I.M. Association of preischemic disturbances in energy metabolism with post-ischemic disfunction of the rat isolated working heart. Clin. Exp. Pharmacol. Physiol., 1998;25,10-16.
22. Reimer K., Hill M.L., Jennings R.B. Prolonged depletion of ATP and of the adenine nucleotides pool due to delayed resynthesis of adenine nucleotides following reversable myocardial ischemic injury in dogs. J. Mol. Cell. Cardiol., 1981;13,229-239.
23. Schaefer S, Carr L.J., Prussel E. Effects of glycogen depletion on ischemic injury on isolated rat hearts: Insights into preconditioning. Am. J. Physiol., 1995;268,H935-H944.
24. Sebbag L., Briiks S.E., Jennings R.B. Cardioprotection, last three hours after ischemic preconditioning can be fully restored by repeated preconditioning in dogs: significance of ST-segment changes for detecting cardioprotection. Eur. Heart. J., 1997;18,162.
25. Speechly-Dick M.E., Mocanu M.M., Yellon D.M. Protein kinase C. Its role in ischemic precondi-tioning in the rat. Circulat. Res., 1994;75,586-590.
26. Steenbergen C., Perlman M.E., London R.E. Mechanisms of preconditioning: Ionic alterations. Circulat. Res., 1993;72,112-125.
27. Takaro H., Manchikalapudi S., Tang X.L. Nitric oxide synthase is the mediator of late preconditi-oning against myocardial infarction in conscious rabbits. Circulation, 1998; 98,441-449.
28. Timoshin A.A., Pisarenko O.I., Lakomkin V.L. et al. Free radical intermediates in isolated rat heart during perfusion, ischemia and reperfusion: effect of ischemic preconditioning. Exp. Clin. Cardiol., 2000;5,59-64.
29. Tritto I., Ambrosio G., Elia P.P. et al. Evidence that oxygen radicals may mediate preconditionning in isolated rabbit hearts. Circulation, 1992;86,1-30.
30. Vahlhaus C., Schulz R., Post H. Prevention of ischemic preconditioning only by combined inhibition of protein tyrosine kinase in pigs. J. Mol. Cell. Cardiol., 1998;30,197-209.
31. Vuorinen K., Ylitalo K., Peuhkurinen K. Mechanisms of ischemic preconditioning in rat myocardium. Roles of adenosine, cellular energy state and mitochondrial F1F0 ATPase. Circulation, 1995;91,2810-2818.
32. Yamahara Y., Asayama J., Kobara M. Effects of ischemic preconditioning on the release of cardiac troponin T in isolated rat hearts. Basic Res. Cardiol., 1994;89, 241-249.
33. Yao Z., Cavero I., Gross G. J. Activation of cardiac K+ATP channels: an endogenous protective mechanism during repetitive ischemia. Am. J. Physiol., 1993;264,H495-H504.
34. Yellon D.M., Alkhulaifi A.M., Pugsley W.B. Preconditioning the human myocardium. Lancet, 1993;342,276-277.

Հարցեր, պատասխաններ, մեկնաբանություններ